171978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos kénvegyületek előállítására
171978 8 felszabadítását az (I) általános képletű karbonsavak reakcióinál részletesebben ismertetjük. A Z2 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakat különféle módszerekkel állíthatjuk elő. E módszerek közös vonása, hogy a karboxil-csoporto(ka)t a szintézis utolsó lépésében alakítjuk ki. A karbonsavakat a szabad sav vagy sója formájában különíthetjük el, és kívánt esetben észtereikké vagy amidjaikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű karbonsavakat az Y szubsztituensként karboxil-csoporttá alakítható csoportot, így nitril-csoportot, triklórmetil-csoportot vagy -COL1 képletű csoportot jelent, ahol L1 kilépő csoportot, például nukleofil atomot vagy csoportot, így triklórmetil-csoportot, adott esetben szubsztituált amino-csoportot, halogénatomot vagy alkoxi-csoportot jelent, tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist általában úgy végezzük, hogy a hidrolizálandó (I) általános képletű vegyületet bázis vagy híg vizes ásványi sav, vagy adott esetben valamely szerves sav jelenlétében melegítjük. Savként például híg kénsav- vagy Tlfg sósavoldatot használhatunk, adott esetben ecetsavval együtt, míg bázisként például vizes alkálifém-hidroxid- vagy -alkoxid-oldatot alkalmazhatunk. A tioxanton-10,10-dioxid-származékok előállítására a lúgos körülmények nem alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek észtereit és amidjait a hidrolízishez hasonló nukleofil szubsztitúciós reakciókkal - azaz alkoholízissel vagy ammonolízissel — közvetlenül előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületekből. így például ha az (I) általános képletű vegyületeket alkoholokkal reagáltatjuk, az (I) általános képletű vegyületek észtereihez jutunk, míg ha az (I) általános képletű vegyületeket ammóniával vagy primer vagy szekunder aminnal kezeljük, az (I) általános képletű vegyületek amidjait kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a (XXI) általános képletű vegyületek oxidációjával is előállíthatjuk -- ahol Y5 és Y 6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott 21, illetve 2 2 csoport, Y3 jelentése vegyértékkötés, oxigénatom, kénatom, karbonil-, szulfoxid- vagy metilén-csoport és Y4 jelentése kénatom, szulfoxid- vagy szulfon-csoport, azonban Y3 , Y 4 , Y 5 és Y 6 közül legalább az egyik szulfonil-csoporttól, illetve az (I) képletnél közölt definíció szerinti Z1, Z 2 vagy Z 3 csoporttól eltérő jelentésű, és oxidálható atomot vagy csoportot képvisel. A Z2 helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a Z2 helyén nitro-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk. A kiindulási anyagként felhasznált nitro-vegyületeket ismert nitrálási módszerekkel állíthatjuk elő. Az amino vegyületeket a megfelelő (XXIII) általános képletű diazónium-vegyületekké alakíthatjuk — ahol Z1 és Z3 jelentése azonos az (I) általános képletnél közölttel, és W aniont, például klorid-, bromidvagy hidrogénszulfát-iont jelent. Az - amino-vegyületek és salétromossav reakciójával előállított diazónium-vegyületeket ezután ismert módon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az alkoxi-vegyületek előállítása során a diazóniumsókat vízzel reagáltatjuk, és a kapott hidroxil-vegyületeket alkilezzük, a halogén-vegyületeket réz(I)-bromid 5 vagy -klorid felhasználásával, Sandmeyer reakcióval állítjuk elő, a W helyén klorid- vagy bromid-iont tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyületeket Gattermann-reakcióval, réz katalizátor jelenlétében alakítjuk át az (I) általános képletű klór- vagy 10 brómvegyületekké, a fluorborát-diazóniumsókból Balz-Schiemann reakcióval (I) általános képletű fluorvegyületeket állítunk elő, a diazóniumsókból alkálifémjodiddal a megfelelő (I) általános képletű jódvegyületeket alakítjuk ki, míg az (I) általános 15 képletű nitril-vegyületeket módosított Sandmeyervagy Gattermann-reakcióval, réz-(I)-cianid vagy káliumcianid és rézpor jelenlétében állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy a Z1 és/vagy Z 2 csoport, a 20 Z3 helyén álló karbonil- vagy szulfoxid-csoport és a centrális gyűrűben levő szulfonil-csoport oxidatív kialakítását egy lépésben, ún. „egykészülékes" eljárással is végrehajthatjuk, vagy az egyes oxidációs lépéseket külön-külön végezhetjük a megfelelő oxi-25 dálószer felhasználásával. Ha a kívánt végterméket olyan kiindulási anyagból állítjuk elő, amely a Z1 és/vagy Z 2 csoportot már tartalmazza, egyes esetekben a Z1 és/vagy Z 2 csoportokra a mellékreakciók kiküszöbölése érdeké-30 ben védőcsoportot kell felvinni. A Z2 helyén álló amino-csoportot például acilezéssel védhetjük, és az acilamino-csoportot a szintézis későbbi szakaszában elhidrolizálhatjuk. Más esetekben előnyösen úgy járunk el, hogy a Z1 és/vagy Z 2 csoportot csak a 35 szintézis utolsó lépésében alakítjuk ki, különösen akkor, ha ezek a csoportok a szintézis korábbi lépéseiben reakcióba lépnének. Az (I) általános képletű tetrazolok vagy karbon-40 savak gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő karbonsavat vagy tetrazolt Brönsted-bázissal semlegesítjük, vagy az (I) általános képletű karbonsav vagy tetrazol sóját cserebomlással gyó-45 gyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk. A sóképzéshez a karbonsavat vagy tetrazolt elkülöníthetjük, azonban adott esetben in situ is felhasználhatjuk. Brönsted-bázisként például szerves bázisokat, így etanolamint, valamint ammónium-, alkálifém- vagy 50 alkáliföldfém-kationt tartalmazó bázisokat alkalmazhatunk. A cserebomlást előnyösen ioncserélő gyanta felhasználásával végezzük, amikor az (I) általános képletű karbonsav vagy tetrazol sójának oldatát a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható bá-55 zis kationjait tartalmazó kationcserélő gyantán bocsátjuk át. A cserebomlást oldatban is végrehajthatjuk, az (I) általános képletű karbonsav vagy tetrazol sójának és a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható kationt tartalmazó só felhasználásával. 6o Az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületeket — ahol R7 és R 8 egymástól függetlenül valamilyen Y1 csoportot, továbbá R 8 karboxil-csoportot je-65 lent, és Z3 jelentése azonos az (I) általános kép-4
