171966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminosav származékok előállítására
7 171966 8 Infravörös színképe (KBr) cm"1 : VQ-Q 1710, 1700, 1660, i>NH 3280. NMR-spektruma (d6 -DMSO): r-értékek: 0,1 (1H, d), 2,65 (5H, s), 4,60 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 650 (2H, bs), 7,0 (3H, s). Ugyanilyen módon állítjuk elő a D(-)-a-(4-etil-2,3 -dio xo -1 -piperazino-karbonilamino)-fenilecetsavat. Olvadáspontja 130-132°. Kitermelés: 84%. Elemi összetétel C, s Hi 7 N 3 0 5 • H 2 0 képletre: számított: C = 53,40%, H = 5,68%, N = 12,46%, talált: C =53,73%, H =5,69%, N =12,28%. Infravörös színképe (KBr) cm"1 ' I>NH 3280, VQ=O 1710, 1700, 1660 (-CON''', -COOH) NMR-spektruma (d6 -DMSO): r-értékek: 0,1 (1H, d), 2,65 (5H, s), 4,60(lH,d), 6,10 (2H, bs), 6,50 (2H, bs), 6,65 (2H, q), 8,90 (3H, t). A hasonló módon előállított D(-)-a-(6-metil-4--etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-fenilecetsav olvadáspontja 129-130°. Kitermelés 80%. Elemi összetétel Ci6 H 19 N 3 03 • H2 0 képletre: számított: C = 54,70%, H = 6,02%, N =11,96%, talált: C =55,00%, H = 6,06%, N =11,78%. Infravörös színképe (KBr) cm-1 : ^c=0 1705, 1670, i>NH 3400, 3260. 2. A fentiek szerint előállított 10 g D(-)-a-(4-- met il -2,3 -d io xo-1 -piperazino-karbonilamino)-fenilecetsav 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 5,2 g 2-etilhexánsav-nátriumsó 50 ml acetonnal készült oldatát. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és acetonnal mosva, 9,6 g (95%) D(-)-a(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja 165° (bomlik). 3. A fentiek szerint előállított 8,8 g D(-)-a-(4--metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karborúlamino)-fenilecetsav-nátriumsó 80 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20 mg N-metilmorfolint. A reakciókeveréket -20 és —50° között hűtve, 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,1 g etilklórkarbonát 20 ml metilénkloriddal készült oldatát, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatjuk, mire D(-)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l -piperazino-karbonilamino)-fenilecetsav vegyes savanhidridje keletkezik. Ehhez a reakciókeverékhez -40 és -30° között 10 perc alatt hozzáadjuk 9,4 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó 40 ml metilénkloriddal készült oldatát, és -40 és —20° között 1 óra hosszat reagáltatunk, majd további 1 óra alatt a reakciókeverék hőmérsékletét fokozatosan 0°-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután 100 ml vízzel extraháljuk a reakciókeveréket, a vizes réteget elválasztjuk, a metilénkloridos réteget 50 ml vízzel újra extraháljuk, a vizes rétegeket egyesítjük, és jeges hűtés közben híg sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk,, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, majd a kristályokat 200 ml acetonban oldjuk. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 4g 2-etilhexánsav-nátriumsó 40 ml acetonnal készült oldatát, mire kristályos csapadék válik ki. A kapott kristályokat szűréssel elválasztva, acetonnal mosva és szárítva, 5 ll,4g (80,8%) 6-[D(-)-a(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino -karbo nilafnino)-fenilacetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja 170° (bomlik). A vegyület szerkezetét infravörös spektruma és magmágneses rezonancia-spektruma segítségével ál-10 lapítottuk meg. 2. példa 15 10 g D(—)-a-fenilglicin-nátriumsó 50 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 50 ml etilacetátot és 7g trietilamint, majd ehhez a keverékhez 15 perc alatt 0 és 15° között hozzáadunk 12,6 g 4-n-propil-2,3-dioxo-l -piperazino-karbonilkloridot, és 2o 30 percig 5 és 15° között reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a vizes réteget elválasztjuk, és további 150 ml etilacetátot adunk hozzá. A kapott keverék pH-ját híg sósavval 1,5-re állítjuk be, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, 25 és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 16 g (83%) D(-)-a-(4-n-propil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-fenilecetsavat kapunk. Olvadáspontja 90-93° (bomlik). 30 Ugyanilyen módon állítjuk elő a D(-)-a(4-n-b ut il -2,3-dioxo-l -piperazino-karbonilamino)-fenilecetsavat is. Olvadáspontja 86-89°. Kitermelés 84% 3. példa 2 g D(-)-a-p-hidroxifenuglicin 7 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,8 g kálium-40 karbonátot, mire oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 5 és 10° között 15 perc alatt hozzáadunk 2,5 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilkloridot, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció befejeződése 45 után a pH-t híg sósavval 1,5-re állítjuk be, és a kivált olajos terméket elválasztjuk. Izopropilalkoholból átkristályosítva 2,3 g (60%) D(-)-a-(4-metil-2,3-dio xo-1 -piperazino-karbonikmino)-p-hidroxifenilecetsavat kapunk. Olvadáspontja 160—165° 50 (bomlik). Infravörös színképe (KBr) cm"1 : i>c=0 1710, 1700, 1660. Ugyanilyen módon állíthatjuk elő a D(-)-a-(4--etfl-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-p-hidroxifenilecetsavat is. Olvadáspontja 138-142° (bomlik). 55 Kitermelés 53%. 4. példa 60 1. 2,28 g D(—)-a-amino-l,4-ciklohexadienilecetsavat feloldunk 15 ml n nátriumhidroxid-oldatban, az oldathoz hozzáadunk 20 ml etilacetátot és 2,1 ml trietikrnint, és a reakciókeveréket 0°-on hűtjük, majd 10 perc alatt fokozatosan hozzáadunk 65 1,69 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilklori-4
