171966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminosav származékok előállítására
9 171966 10 dot, és jeges hűtés közben 30 percig reagáltatjuk. A vizes réteget elválasztjuk, hozzáadunk 20 ml etilacetátot, és a reakciókeverék pH-ját jeges hűtés közben 2 n sósavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, víz- 5 mentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz izopropilalkoholt adva és a kivált kristályokat szűréssel elválasztva fehér kristályok alakjában 2,5 g (74%) D(-)-a<4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino- 10 -karbonilamino)-l ,4-ciklohexadienilecetsavat kapunk. Olvadáspontja 140-145° (bomlik). Infravörös színképe (KBr) cm"1": ^NH 3300, Í>C=O 1715, 1660, NMR-spektruma (d6 -DMSO) r-értékek: 0,57 (IH, 15 d), 4,26 (IH, s), 4,36 (2H, s), 5,29 (IH, d), 6,07-6,18 (2H, m), 6,38-6,49 (2H, m), 7,05 (3H, s), 7,35 (4H, s). A fentiek szerint eljárva a következő' vegyületeket állíthatjuk elő: 20 D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazino-karbonilamino)-l ,4-ciklohexadienilecetsav, D(-)-a-(4-n-propil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-l ,4-ciklohexadienilecetsav, 25 D(-)-a-(4-n-butil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-l ,4-ciklohexadienilecetsav. 2. A fentiek szerint előállított 0,45 g D(-)-«<4--metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-l ,4-cik- 30 lohexadienil-ecetsav 15 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,24 mi N-metilmorfolint. A keletkezett oldatot -10°-on hűtjük, és hozzácsepegtetjük 0,24 g etilklórkarbonát 3 ml vízmentes metilénkloriddal 35 készült oldatát, és ezen a hőmérsékleten 90 percig reagáltatunk, mire D(-)-a<4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino -karbonilamino)-l ,4-ciklohexadienilecetsav vegyes anhidrid keletkezik. A reakciókeveréket -20°-on hűtjük, és fokozatosan hozzácsepegtetünk 40 0,70 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsót tartalmazó 5 ml metilénkloridot és 0,31 ml trietilamint. A reakciókeveréket -20°-on 1 óra hosszat, -20 és 0° között 1 óra hosszat és végül 0 és +5° között 1 óra hosszat reagáltatjuk, majd az oldószert csök- 45 kentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot 10 ml etilacetáttal mossuk. A vizes réteget elválasztva 15 ml etilacetáttal újra extraháljuk, és jeges hűtés közben a pH-t 2n sósavval 2,0-re állítjuk be. Az etilace- 50 tátos réteget elválasztva, vízzel mosva, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva fehér kristályok alakjában 0,74 g (87%) 6-[D(-)-a<4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazino-karbonilamino)-l ,4-ciklohexadienil- 55 acetamidoj-penicillánsavat kapunk. Olvadáspontja 84-87° (bomlik). A vegyület szerkezetét infravörös spektrumának és magmágneses rezonanciaspektrumának izsgálatával igazoltuk. 5. példa 0,9 g D(-)-a-alanin 15 ml vízzel készült szuszpenziójához a D(-)-a-alanin feloldására hozzáadunk 2,05 g trietilamint, és a keletkezett oldatot 0°-on hűtjük, majd 15 perc alatt hozzáadunk 2,3 g 4-metil-2,3-dioxo-piperazino-karbonilkloridot, és a hozzáadás után jeges hűtés közben 30 percig reagáltatjuk. A reakciókeverék pH-ját híg sósavval 2,0-re állítjuk be. A vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a száraz maradékhoz 30 ml acetont adunk, és az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékként kapott acetonos oldathoz hozzáadjuk l,6g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 10 ml acetonnal készült oldatát. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 2,1 g (78,5%) D(-)-a-(4-met il-2,3 -d ioxo-1 -piperazino-karbonilamino)-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 115—118° (bomlik). Infravörös színképe (KBr) cm-1 : ^c=0 1700, 1600 (-CON^, -COOe ). 6. példa 1. 2,2 g DL-a-amino-2-tienilecetsav 14 ml n nátriumhidroxid-oldattal készült oldatához 0°-on hozzáadunk 2,2 g trietilamint, majd ezen a hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 3,6 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilkloridot. A reakciókeveréket 0°-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket híg sósavval l,0pH-ra megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, vízzel mosva és szárítva 3,5 g (80,5%) DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-2-tienilecetsavat kapunk. Olvadáspontja 214-215° (bomlik). Infravörös színképe (KBr) cm-1 : fC =0 1710, 1680-1660. Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket: DL-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino--karbonilamino)-2-tienilecetsav, DL-a-(4-n-propil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-2-tienilecetsav, DL-a-(4-n-butil-2,3-d ioxo-1 -piperazino-(karbonilamino)-2-tienilecetsav. 2. A fentiek szerint előállított 3,5 g DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-2-tienilecetsav 100 ml acetonnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 1,86 g 2-etilhexánsav-nátriumsó 50 ml acetonnal készült oldatát. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és acetonnal mosva, 3,5 g DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-2-tienilecetsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja 175-176° (bomlik). 3. A fentiek szerint előállított 3,3 g DL-a-(4--metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-2-tienilecetsav-nátriumsó 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 30 mg N-metilmorfolint. A reakciókeveréket -20 és -15° között hűtve, 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,3 g etilklórkarbonát 20 ml metilénkloriddal készült oldatát, és ezen a hőmérsékleten 90 percig keverjük, mire DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l -piperazino-karbonilamino)-2-tienilecetsav keletkezik. Ezután a reakciókeverékhez -50 és -40° közötti hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadjuk 3,3 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó 50 ml metilénkloriddal készült olda-5
