171952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására

3 171952 4 1—4 szénatomos alkil-részt tartalmazó dialkilamino-csoport vagy difenilamino-csoport, reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított I általános képletű vegyületet és kívánt esetben ásványi savval sóvá alakítjuk. 5 A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi körülmények között hajtjuk végre. Az a) eljárásváltozatban a II általános képletű vegyületet egy szerves oldószerben, adott esetben 10 egy szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel. Oldószerként például tetrahidrofuránt, toluolt, benzolt vagy ciklohexánt használhatunk. Bázisként például trietilamint, piridint vagy kollidint használunk. A reakciót elő- 15 nyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A b) eljárásváltozatban a II általános képletű vegyületet egy szerves oldószerben, egy ásványi vagy szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk a IV 20 általános képletű vegyülettel. Oldószerként például tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, vagy ciklohexánt, bázisként nátriumhidridet, nátriumamidot, butil-lítiumot, metil-lítiumot, kálium-terc-amilátot, kálium- vagy nátrium-terc-butilátot, trietilamint, piri- 25 dint vagy kollidint használunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A IV általános képletű vegyületben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Különösen szembetűnő antilipolitikus hatásuk, amelynek révén csökkentik a plazma szabad zsírsav tartalmát. Emellett hosszan tartó értágító 35 hatással, valamint antibradikinin hatással rendelkeznek. E tulajdonságaik révén az I általános képletű vegyületeket és ásványi savakkal képezett sóikat gyógyászati készítmények hatóanyagaként lehet 40 használni. Az ilyen gyógyászati készítményeket a humán terápiában lehet használni, elsősorban akut és krónikus hiperlipémia, koronáriás elégtelenségek, ateromatózis eredetű kardiális elégtelenségek, krónikus 45 anginás állapotok és hipertenziós funkcionális zavarok kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa, amely a gyógyszer beadásának mód- 50 jától és a kezelt beteg tulajdonságaitól függően változik, felnőtt embernek orális beadás esetén napi 0,1 -2,5 g. Az I általános képletű vegyületeket valamint ásványi savakkal képezett, gyógyászati, szempont- 55 ból elfogadható sóit olyan gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk fel a találmány szerint, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet vagy annak megfelelő sót tartalmaznak. 60 E készítményeket orális és parenterális beadáshoz megfelelő formában készítjük el. így. készíthetünk szilárd vagy folyékony kompozíciókat a humán terápiában szokásos gyógyszerek alakjában, így például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos 65 tablettát, zselatinkapszulát, granulátumot, kúpot vagy injekciót készíthetünk a gyógyszerkészátésben szokásos módon. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítószerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keverjük össze. Az olyan II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek előállítását a szakirodalom nem ismerteti, előállíthatjuk a megfelelő savak vagy savszármazékok, például alkilészterek redukciója útján. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidridet vagy lítium-bór-hidridet használhatunk, és a reakciót előnyösen egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. A II általános képletű vegyületeknek megfelelő savakat és észtereket az A általános képlettel szemléltetjük, ahol R.! jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, n' jelentése 0 és 5 közötti egész szám és R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-csoport. Ezek közül azokat, amelyeket a szakirodalom nem ismertet, előállíthatjuk a 2 047 876 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerhez hasonló alábbi módon: egy V általános képletű alkiltioamidot, ahol Rt jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, egy szerves oldószerben egy VI általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, n' jelentése 0 és 5 közötti egész szám, és R' jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben hidrolízissel olyan A általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R jelentése hidrogénatom. Az olyan V általános képletű vegyületeket, amelyeket a szakirodalom nem ismertet, Gilbert és Rumanowski módszerével (C. A. 65, 20020 e) állíthatjuk elő. Az olyan VI általános képletű vegyületeket, ahol R' és n' jelentése a fenti és Hal brómatomot jelent, és amelyeket az irodalom nem ismertet, egy VII általános képletű vegyület, ahol R' és n' jelentése a fenti, brómozásával állíthatjuk elő egy szerves oldószerben a Helv. Chim. Acta, 33, 503 (1950) közleményben ismertetett eljáráshoz hasonló módon. Az olyan VI általános képletű vegyületeket, ahol R' és n' jelentése a fenti, és Hal jelentése klóratom, és amelyeket a szakirodalom nem ismertet, egy VII általános képletű vegyület, ahol R' és n' jelentése a fenti, klórgázzal való klórozásával állíthatjuk elő egy szerves oldószerben. A VII általános képletű észterek közül azokat, amelyek a szakirodalomból nem ismeretesek, előállíthatjuk ismert észterek hidrolízisével és a kapott termék észterezésével. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 2