171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

9 171887 10 acetál-intermedierek előnyös prekurzoraként benzhidr il -7-(2-tienil-acetamido)-3-formil-2-cefem4-karboxilátot használunk. Ha a fent leírt 3-formil-cefem-vegyületeket, vagy hasonló 3-formil-vegyületet alkohollal vagy glikollal reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében, akkor megfelelő acetál-vegyület képződik. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, mint benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, melyek vízzel azeotropot képeznek, úgy hogy az acetalizálás víz-mellékterméke kényelmesen eltávolítható azeotrop desztillációval, ami előnyösen befolyásolja az aldehid-acetál egyensúlyt és elősegíti a reakció végbemenetelét. Szárítószereket mint kalcium-kloridot, kalcium-oxidot, kalcium-karbidot vagy alkalmas molekulaszitát is használhatunk azonban a víznek a reakcióelegyből való eltávolítására. Ilyen esetekben egyéb, a reakció körülményei között közömbös oldószert is használhatunk, mint metilén-kloridot, kloroformot, etilén-dikloridot, dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt és hasonlókat. Az acetálképzés előnyös sav-katalizátorai közé tartozik a p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid és vas(III)-klorid, kénsav és foszforsav, leginkább a p-toiuolszulfonsavat részesítjük előnyben. A 7-acil-amido-3-formil-cefem-4-karbonsav-észterből származó acetálok természete és az átalakulás százaléka az alkohol- vagy glikol-reagenstől függ. Ha az acetál-előállításhoz metanolt, etanolt, n-propanolt, n-butanolt, n-pentanolt vagy n-hexanolt használunk, aciklusos acetálok képződnek. Általában az acetálok magasabb kitermeléssel állíthatók elő, ha az acetalizáláshoz kismolekulasúlyú alkoholt használunk. Szekunder alkoholok, mint izopropanol vagy szek-butanol is használható aciklusos acetál-származékok előállításához, de az átalakulási százalék lényegesen alacsonyabb, mint a megfelelő primer alkoholok használata esetén. Aciklusos acetál-intermedierek előállításához előnyösen használt alkohol a metanol, etanol, propanol, butanol és hasonló kisszénatomszámú alkoholok. A 3-formil-cefem-vegyületek glikolokkal, így etilén- és propilénglikollal ciklusos acetátokká vagy dioxolánokká kondenzálódnak. A ciklusos acetálok előállításához alkalmazható glikolok közé tartozik az 1,2-etándiol (etilénglikol), 1,2-propándiol (propilénglikol), 2,3-butándiol, 2-metil-l,3-propándiol, 1,2-butándiol, 2,3-pentándiol, 3,4-hexándiol, 2-metil-1,2-propándiol és hasonlók. Etilénglikol és propilénglikol az előnyben részesített reagens a ciklusos acetál-intermedierek előállításához. Legelőnyösebb az etilénglikol. A 7-acil-amino-3-formil-cefem-vegyületek acetalizálásának előnyben részesített módszere szerint a 3-formil-származékot visszafolyatás közben, benzolos közegben feles mennyiségű alkohollal vagy glikollal reagáltatjuk, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében. A visszafolyó reakcióelegyből a vizét Dean-Stark csapdával távolítjuk el. Körülbelül 10 óra múlva, vagy amikor a víz kondenzálása megszűnik a Dean-Stark csapdában, a reakcióelegyet lehűtjük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kapott acetált szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulóanyagként használható és a fent vázolt eljárással előállítható aciklusos acetálok közé tartozik a 5 benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-formil-2-cefem-4-karboxilát-dimetil-acetál, 4'-nitro-benzil-7-(3-nitro-fenil-acetamido)-3 -formil-3-cefe m-4-karboxilát-dietil-acet ál, |3j3j3-triklór-etil-7-(4-metoxi-fenoxi-10 -acetamido)-3-formil-3-cefem-4-karboxilát-1 -oxid-dimetil-acetál, terc-butil-7-(4-klór-fenoxi-acetamido)-3--formil-2-cefem-4-karboxilát-di-n-butil-acetál, 15 2'-jód-etil-7-(2-furil-acetamido)-3-formil-3-cefem-4-karboxilát-di-n-hexil-acetál, benzhidril-7-(4-klór-fenil-tioacetamido)-3--formil-2-cefem-4-karboxilát-diizopropil-acetál, 20 4'-metoxi-benzil-7-jód-acetamido-3-formjl-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid-dietil-acetál, és a ciklusos acetálok: 25 benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-{l ,3--dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(5-tetrazolil-acetamido)-3--(4-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem4--karboxilát, 30 4'-nitro-benzil-7-fenil-acetamido-3-(l ,3--dioxolán-2-il)-3-cefem4-karboxilát-1-oxid, |3j3,|3-triklór-etil-7-fenoxi-acetamido-3--(4,5-dimetil-l,3-dioxolán-2-il)-2-35 -cefem4-karboxilát, terc-butil-7-acetamido-3-(4-etil-l,3--dioxolán-2-il)-2-cefem4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-klór-acetamido-3-(4-metil-1,3-dioxolán-2-il)-3-cefem-4-40 -karboxilát-1-oxid, 2'-jód-etil-7-benzamido-3-(l,3-dioxolán-2-il)-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(3-tienil-acetamido)-3-(4,5--dimetil-l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4-45 -karboxilát, 4'-nitro-benzil-7-(2-tiazolil-acetamido)-3--(4-metil-5-etil-l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(l -tetrazolil-acetamido)-3-50 -(4,4-dimetil-l ,3-dioxolán-2-il)-3--cefem-4-karboxilát és terc-butil-7-bróm-acetamido-3-(4-metil-l,3-dioxolán-2-il)-3-cefem-4-karboxilát. 55 A kiindulóanyagként előnyösen használható 3-formil-cefem-acetál-származékok a ciklusos acetálok, melyeket a 3-formil-vegyületek és etilénvagy propilénglikol reagáltatása útján állítunk elő. Legelőnyösebbek az etilénglikollal előállítottak, 60 azaz . azok a cefem-észterek, amelyek a 3-helyzetben l,3-dioxolán-2-il-szubsztituenst tartalmaznak. A legelőnyösebb acetál-kiindulóanyagok közé tartozik a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(l ,3-dioxolán-2--il)-2-cefem-4-karboxilát, a benzhidril-7-(2-tienil-acet-65 amido)-3-(l,3-dioxolán-2-il)-3-cefem-4-karboxilát, a 5