171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

11 171887 12 terc-butil-7-fenil-acetamido-3-(l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilát, a 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(l,3-dioxolán-2-ii)-2-cefem-4-karboxilát és a cefemgyűrű 3-helyzetében 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituenst viselő hasonló cefem-származékok. A fent meghatározott acetátoknak a megfelelő 7-acil-amino-3-karboxi-cefem-4-karbonsav-diészterekké való átalakítása ismert oxidációs eljárásokkal hajtható végre. A kémiai irodalomban számos adat található az acetátoknak észterekké történő közvetlen átalakítására. Az ilyen átalakításoknál eredményesen használható reagens az ózon [P. Deslongchamps és C. Moreau, Canad. J. Chem. 2463 (1973)] és az N-bróm-szukcinimid [E. N. Marvell és J. J. Joncich, J. Am. Chem. Soc. 73, 973 (1951) és J. D. Prugh és W. C. McCarty, Tetrahedron Letters 1351 (1966)]. Az átalakításra fotokémiai reakciót is leírtak [D. Elad és R. D. Youssefyeh, Tetrahedron Letters 2189 (1963)]. A cefemgyűrűben található kettőskötés jelenléte miatt gyakorlatilag sem az ózonnal, sem a fotokémiai úton végzett reakció nem alkalmazható a cefem-acetál kiindulóanyagokra. De a cefem-gyűrűrendszer stabilitása N-bróm-szukcinimid (NBS) jelenlétében jól ismert a cefalosporin-irodalomból, az NBS eredményesen használható dezacetoxi-cefalosporinok C-3 allilcsoportjának brómozásánál. Az NBS ezért előnyös a fent meghatározott cefem-acetál-származékoknak C-3 karbonsav-észterekké történő átalakításához. Az acetál észter átalakítás ciklusos és aciklusos acetál-származékokból kiindulva általában a 2. reakcióvázlat szerint történik. Az aciklusos acetátok NBS-sel történő oxidációja az acetál előállításához használt alkoholnak megfelelő észterekhez vezet, így dimetil-acetálok oxidálása metil-észtereket eredményez. Hasonlóképpen a dietil-acetálok etil-észterekké oxidálódnak. Ciklusos etilén-acetálok NBS-sel ß- (vagy 2-) bróm-alkil-észterekké oxidálódnak. Etilén-acetálok vagy szubsztituált etilén-acetálok, például az a,j3-alkándiolokból, például 1,2-propándiolból származók a megfelelő (3-bróm-alkil-észterré, mint (3-bróm-etil- vagy 0-bróm-propil-észterré alakíthatók át. Másrészt aldehidekből és a,7-alkándiolokból, mint 1,3-propándiolból származó acetátok NBS-kezelés hatására 7-bróm-alkil-észterekké alakulnak át. Általában az acetátok oxidálását úgy hajtjuk végre, hogy az acetál-származékot 1,0—1,2 mólekvivalens N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk szabad gyökös iniciátor jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, 20 C°-100 C° közötti hőmérsékleten. Azok a szerves oldószerek alkalmasak, melyek a kiindulóanyagot oldják és a reakció körülményei között közömbösek, például szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy klór-benzol vagy halogénezett szénhidrogének, különösen klórozott szénhidrogének, például kloroform, metilén-klorid, 1,2-diklór-metán és hasonló oldószerek. Az acetál-oxidáció előnyben részesített oldószere a benzol. A reakciót előnyösen szabad gyökös iniciátor, mint azo-vegyület, például azo-bisz-izobutironitril, vagy peroxid, mint benzoil-peroxid jelenlétében hajtjuk végre. A gyökképződés ultraibolya- vagy látható fénnyel, például higanygőz- vagy wolframlámpa segítségével, vagy röntgensugarakkal is megindítható. Például 0,01 mM azo-bisz-izobutironitril elegendő ahhoz, hogy 26,8 mM benzhidril-7-5 -(2-tienil-acetamido)-3-(l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4--karboxilátot 29,5 mM NBS-sel benzolban, visszafolyatás közben benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxiláttá oxidáljunk. 10 Az oxidációt 2Q°-100C°, előnyösen 30°-100C°, legelőnyösebben 40°-80C° között hajtjuk végre. Á reakció 15 perc—2 óra alatt általában lezajlik, függően az oldószertől, a használt acetáltól és a !5 reakcióhőmérséklettől. Általában az előnyös hőmérséklet-tartományban az oxidáció 15—30 perc alatt végbemegy. A 7-acil-amino-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterek előnyös előállítási módszerét és annak körülmé-20 nyeit a következőképpen összegezhetjük 4'-nitro-b e nz il-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátnak a megfelelő 3-formil-cefem-propilén ciklusos acetálból való előállításával kapcsolatban: 5 mM 4'-nitro-benzil-7-(2-tienil-acet-25 amido)-3-(4-metil-l,3-dioxolán-2-il)-3-cefem-4-karboxilátot, 5,5 mM NBS-t és 0,05 mM azo-bisz-izobutironitrilt 200 ml benzolban visszafolyat ás közben 20-25 percig forralunk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A termék-keveréket szilikagélen 30 toluol/etil-acetát gradienst használva kromatografáljuk és így 4'-nitro-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3--(2-bróm-propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A fent leírt módszerrel előállítható jellemző 35 7-acil-amino-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterek: benzhidril-7-(2-tiazolil-acetamido)-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4--karboxilát, 40 4'-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metoxi--karbonil-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid, terc-butil-7-acetamido-3-etoxi-karbonil-3--cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-fenil-atetamido-3-(2-bróm-45 -propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát, 4'-nitro-benzil-7-(3-tienil-acetamido)-3--(3-bróm-propoxi-karbonil)-2-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3-50 -(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4--karboxilát, 0,|3,|3-triklór-etil-7-(4-klór-fenoxi--acetamido)-3-(3-bróm-2-butoxi-karbonii)-2-cefem-4-karboxilát, 55 2'-jód-etil-7-(3-furil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, és terc-butil-7-(2-tienil-acetamido)-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4--karboxilát. 60 A 7-acil-amino-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterek hasznos közbenső termékek biológiailag hatásos 3-cefem-vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem-mérgező sóik előállításához, e vegyületek 65 a VI általános képlettel írhatók le, ahol 6