171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

7 171887 8 ható, ha a 2-tienil-acetil-csoportot például 2-formil-oxi-2-fenil-acetil- vagy 2-fenil-2-karboxi-acetil-csoporttal helyettesítjük. A 7-acil-amino-3-formil-2-cefem4-karbonsav-észterből kiinduló előállításhoz például az 1. reakcióvázlatban bemutatott reakciósor használható, ahol a képletekben szereplő R^, RE és R' szubsztituensek a fentebb megadott jelentésűek. A vegyületek előállításához használt acetál-intermedierek szokásos módszerekkel állíthatók elő ismert 3-formil-cefalosporin-származékokból. Az 1. reakcióvázlatban leírt 7-acil-amino-3-formil-2-cefem-4-karbonsav-észterek mellett úgy a IV általános képletű 7-acü-amino-3-forrnil-3-cefem4-karbonsav-észterek, mint az V általános képletű 7-acil-amino-3-formil-3-cefem-4-karbonsav-észterek alkalmas kiindulóanyagai az említett acetál-intermediereknek. Általában a 3-formil-cefem-vegyületeket a megfelelő 3-hidroxi-metil-cefem-származékokból mangán-dioxidos vagy króm-trioxidos oxidációjával állítjuk elő. Oxidálószerként előnyben részesítjük a króm-trioxidot, különösen kénsav/víz eleggyel készült oldatát, melyet általánosan Jones-reagensként ismernek. [Fieser and Fieser, Reagents in Organic Synthesis, I. kötet, 142. oldal, John Wiley et Sons, Inc. (1967)]. A 7-acil-amino-3-hidroxi-metil-3-cefem4-karbonsavak és észterek - melyek a 3-formil-vegyületek prekurzorai — ismertek a cefalosporin-irodalomban és általában ismert kémiai vagy enzimes módszerekkel állíthatók elő 7-acil-amino-3-acetoxi-metil-3--cefem-4-karbonsavakból és/vagy -észterekből (cefalosporin C származékai). Például 7-fenoxi-acetil-3-acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsavat Bacillus subtilisből vagy narancshéjból nyert észterázzal kezelve 7-fenoxi-acetil-3-hidroxi-metil-3-cefem4-karbonsavat kapunk, amelyet például difenil-diazo-metán segítségével észterezve benzhidril-7-fenoxi-acetil-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát képződik. A képződött észter oxidálása (mangán-dioxiddal vagy króm-trioxiddal a 3 351 596 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás vagy alifás szulfoxidokkal karbonsavanhidrid jelenlétében a 768 653 számú belga szabadalmi leírás szerint) 3-formil-cefem-vegyületet eredményez. Az ilyen 3-formü-cefalosporin-szulfoxidokat és előállításukat főleg a 3 674 784 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás írja le. Számos módszert közöltek a 3-formil-2-cefem-származékok előállítására. E vegyületeket először Woodward és munkatársai írták le [J. Am. Chem. Soc. 88, 852 (1966)] mint a cefalosporin C teljes szintézisének közbenső termékeit. A 7-acil-amino-3-formil-3-cefem-4-karbonsav-észterek előállítását Chamberlin és munkatársai írták le [J. Med. Chem. 10, 167 (1967)], mely szerint a megfelelő 7 -a cil-amino-3-hidroxi-metil-2-cefern-4-karbonsavakat először ismert módszerekkel, például difenil-diazo-metán segítségével észterezik. Ezután a képződött észtert mangán-dioxiddal vagy a fent leírt Jones-reagenssel 3-formil-származékká oxidálják. Például benzhidril-7-tienil-acetamido-3-formil-2-cefem-4-karboxilát cefalotinból (azaz 7<2-tienil-acetarrado)-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavból) • állítható elő a) ecetsavanhidriddel és piridinnel kezelve a megfelelő 2-cefem-vegyület előállítása céljából, b) a 3-acetoxi-metil-2-cefem-vegyületet lúgos hidrolízissel (például híg vizes nátronlúggal) a megfelelő 7-tienil-acetamido-3-hidroxi-metil-2-cefem-5 -4-karbonsawá alakítják át, c) difenil-diazo-metánnal észterezik és d) a képződött benzhidril-észtert Jones-reagenssel a kívánt 3-formilvegyületté oxidálják. 10 A 7-acil-amino-3-hidroxi-metil-2-cefem-4-karbonsavak közvetlenül is 3-formil-származékokká oxidálhatók 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinon segítségével, a 3 682 903 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A képződött 15 savak ezt követő észterezése 7-acil-amino-3-formil-2-cefem-4-karbonsav-észterekhez, a találmány szerinti vegyületek kiindulóanyagaihoz vezet. E vegyületek előállításának jellemző 3-formil-20 -cefem-kiindulóanyagai a következő vegyületek: 4'-nitro-benzil-7-acetamido-3-formil-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-formil-25 -2-cefem-4-karboxilát, |3^j3-triklór-etil-7-fenoxi-acetamido-3--formil-2-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-klór:

acetamido-3-formü-3-cefem-4-karboxilát, 30 4'-metoxi-benzil-7-(2-furil-acetamido)-3--fOrmil-2-cefem-4-karboxilát, 2'-jód-etil-7-(4-bróm-benzamido)-3-formil-2--cefem4-karboxilát, benzhidril-7-fenil-acetamido-3-formil-3-35 -cefem-4-karboxilát-l-oxid, 4'-nitro-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3--formil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-formil-2-cefem4-karboxilát, 40 benzhidril-7-(4-klór-benzamido)-3-formil-3--cefem4-karboxilát, ß,ß,|3-triklor-etil-7-fenil-tioacetamido-3--formil-3-cefem4-karboxilát, benzhidril-7-(3-tienil-acetamido)-3-formil-45 -3-cefem4-karboxilát-l-oxid, benzhidril-7<4-terc-butoxi-karbamido-4-terc-butoxi-karbonil-butil)-3-formil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-nitro-benzil-7-(4-metoxi-benzamido)-3-50 -formil-2-cefem4-karboxilát, 2'-jód-etil-7-(3-tienil-acetamido)-3-formil-2-cefem-4-karboxilát és 4'-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-formil-3-cefem4-karboxilát-l -oxid. 55 A találmány szerinti eljáráshoz kiindulóanyagként a fent leírt 3-formil-cefem-vegyületek acetál-származékát használjuk. Acetáoknak karbonil-vegyületekből és viszonylag kis molekulasúlyú 60 alkoholokból való előállítása jól ismert a kémiai irodalomból [lásd például R. B. Wagner és H. D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 261-267. oldal, John Wiley et Sons, Inc. (1965)]. A kiindulóanyag hozzáférhetősége és az 65 előállítás viszonylagos egyszerűsége miatt az A