171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
53 171887 54 40. példa Benzhidril-7-(2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát A 34. példában leirt acilező eljárást hajtjuk végre, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként benzhidril-7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot és acÜezőszerként dl-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-fenil-acetil-kloridot használunk. A reakcióterméket kromatografálva a címben megnevezett diésztert (63,6%) állítjuk elő, melyet metilén-kloríd/hexán elegyből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk (olvadáspont 184-185 C°). IR (CHClj): 1801 cm"1 ()3-laktám C=0). NMR (CDCI3): 1,47 ppm (s, 9, terc-butil) 3,27 ppm (s, 3, C02CH 3 ) 3,40, 3,80 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 4,45, 4,50 ppm (2-s, 1, oldalláncbeli CH) 4,93, 4,96 ppm (2-d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,87 ppm (q, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H) 7,10 ppm (s, 1, CH2 ) 7,29, 8,15 ppm (2-d, 1, J = 9,0 Hz, NH). Elemzés C3S H 3 4N 2 08 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C = 65,41%, H = 5,33%, N = 4,36%, Talált: C = 65,26%, H = 5,55%, N = 3,19%. 41. példa 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó Benzhidril-7-(2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot (0,257 g, 0,399 mM) 40 ml 97-100% hangyasavban oldunk és szobahőmérsékleten 1 óráig reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, hideg etil-acetáttal összerázzuk és hideg N-sósawal megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2 S0 4 ). Szárazra párolva 0,209 g savat kapunk, melyet 40 ml etanolban oldunk és 2 ekvivalens nátrium-2-etü-hexanoáttal kezelünk. Az oldatot vákuumban csapadékképződés megindulásáig bepároljuk. Az oldatot éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. Leszűrve 27 mg dinátriumsót kapunk. NMR (aceton-d6): 3,75 ppm (m, 5, C02 CH 3 , C 2 -H) 4,85 ppm (2-s, 1, oldalláncbeli CH) 5,17, 5,28 ppm (2-d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) 5,92 ppm (q, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H). Megjegyzés: egyes csúcsok megkétszereződése dl-keverék jelenlétére vezethető vissza. 42. példa Benzhidril-7-D-[(2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetamido]-3-metoxi-5 -karbonil-3-cefem-4-karboxilát N-terc-butoxi-karbonil-fenil-glicin (0,222 g, 0,882 mM) 30 nil tetrahidrofuránnal készült lehűtött (-20 C°) oldatához keverés közben, argon-10 atmoszférában N-metil-morfolint (0,089g, 0,882 mM), majd klórhangyasav-metilésztert (0,097 g, 1,03 mM) adunk. Az elegyet 10 percig -20 C°-on reagálni hagyjuk, majd —30 C°-ra lehűtjük és cseppenként 8 ml tetrahidrofuránban oldott 15 benzhidril-7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot (0,312 g, 0,735 mM) adunk hozzá. Az elegyet -25 C° és -5 C° között 30 percig reagálni hagyjuk. Hideg etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet hideg N-sósawal, hideg nátrium-hidrogén-20 -karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). A maradékot bepárolva és szilikagélen toluol/etú-acetát gradienssel kromatografálva 0,305 g (63%) címben megnevezett terméket kapunk. 25 IR (CHCI3): 1800 cm"1 (0-laktám c=0). NMR (CDCI3): 1,42 ppm (s, 9, terc-butil) 30 3,25 ppm(s, 3,C02 CH 3 ) 3,26, 3,75 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 4,85 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz) 5,32 ppm (d, 1, J = 6,0 Hz, oldalláncbeli CH és C6 -H) 35 5,82 ppm (m, 2, C7 -H és NH). Ha az amino-észtert N-terc-butoxi-karbonil-fenil•glicinnel reagáltatjuk kondenzálószer (EEDQ) jelenlétében, a fenti terméket 42% kitermeléssel izo-40 láljuk. 45 43. példa 7-D<2-fenil-2-amino-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav Benzhidril-7-D-[(2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetamido]-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot (0,168 g, 0,256 mM) 95 ml 97-100% hangyasavban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 55 30 percig keverjük. Vákuumban szárazra párolva CDCl3 -ban és aceton-d 6 -ban oldhatatlan terméket kapunk. Az anyagot 3 ml hideg trifluor-ecetsavban oldjuk. Jégfürdőn 10 percig keverjük, n-heptánnal hígítjuk és szárazra pároljuk. A terméket acetonit-60 rilbén (9 ml) oldjuk, 1 ml vizet adunk hozzá és pH-ját 4,5-re állítjuk be híg nátrium-hidroxiddal. Csapadék nem képződik. A gyorshűtéses fagyasztással szárított termék kikristályosodik, ha 2 csepp vizet, 5 csepp acetonitrilt, illetve 4 csepp vizet és 65 4 mi acetonitrilt adunk hozzá. 27
