171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
55 171887 56 44. példa Benzhidril-7-amino-3<4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát A megfelelő 7-tienil-acetamido-vegyületből kiindulva az amidoldalláncot a 33. példában leírt eljárással hasítjuk le. Az amino-észter terméket 89% kitermeléssel izoláljuk. IR (CHClj): 1799 cm"1 (j3-laktám C=0). NMR (CDCI3): 2,80 ppm (széles szinglett, NH2) 3.74 ppm (ABq centrum C2 -H) 4,85 ppm (m, 4, C6 -H, C 7 -H és észter CH 2 ). 45. példa Benzhidril-7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-amino-3-{4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát (0,305 g, 0,559 mM) 25 ml tetrahidrofuránnal készült lehűtött (5 C°) oldatához keverés közben nátrium-hidrogén-karbonátot (0,052 g, 0,514 mM), majd D-2-fenil-2-formil-oxi-acetil-kloridot (0,122 g, 0,615 mM) adunk. Az elegyet hűtés közben 30 percig hagyjuk reagálni. Etil•acetátot adunk hozzá, az elegyet hideg vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). Szárazra párolva és szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 0,183 g (46,4%) acilezett benzhidril-észtert kapunk. IR (CHCI3): 1802 cm-1 (0-laktám C=0). NMR(CDC13 ): 3,37, 3,88 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 4,67, 4,85 ppm (ABq, 2, J = 14,0 Hz, p-nitro-benzil CH2 ) 4,88 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) 5.75 ppm (q, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H) 6,18 ppm (s, 1, oldalláncbeli CH) 8,05 ppm (s, 1, CHO). 46. példa 7-[D<2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3--(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav A 4. példában leírt eljárást követjük, ahol a benzhidrilcsoportot trifluor-ecetsawal eltávolítva a megfelelő savat állítjuk elő. A terméket aceton/hexán elegyből átkristályosítva 0,081 g (65%) sárgásbarna kristályt (olvadáspont 154—155 C°) kapunk. Elemzés C24 Hi 9 N3O 10 S összegképletre vonatkoztatva : Számított: C = 53,24%, H = 3,54%, N = 7,76%, Talált: C = 53,28%, H = 3,68%, N = 7,47%. 47. példa Benzhidril-7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3-karboxi-3-cefem-4-5 -karboxilát Benzhidrü-7-[D-(2-fenil-2-forrnil-oxi-acetamido)]- 3 -( 4 -n it r o-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem^-karboxilítot (0,224 g, 0,3 mM) 5 ml metilén-kloridban és 10 40 ml metanolban oldunk. Előredukált 5% Pd/C-et (0,224 g) adunk az oldathoz. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, 2 óra alatt hajtjuk végre (3,4 atm hidrogén-nyomásnál). A reakcióelegyet leszűrve és a szűrletet szárazra párolva a címben megnevezett 15 vegyületet (190 mg) állítjuk elő. A termék úgy Gram-pozitív, mint Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásos. 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 3,4-dikarboxi-cefem-származékok, —ahol a Z szubsztituens a vagy b általános képletű csoportot jelent, mely 25 utóbbi csoportokban X jelentése azido-, amino-, 2—5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi- vagy feniltiocsoport, vagy -OR3 általános képletű csoport, ahol 30 R3 hidrogénatomot, 1-6 szénatomszámú alkil-, 2-6 szénatomszámú halogén-alkil-, nitro-benzil-, difenil-metil-csoportot, 1—4 szénatomszámú alkilammónium- vagy di-(l —4 szénatomszámú)•alkilammónium-kationt jelent, 35 R hidrogénatomot vagy karbonsavat védő észterképző csoportot, előnyösen benzhidril- vagy metilcsoportot jelent, Rí hidrogénatomot vagy d általános képletű acilcsoportot jelent, ahol 40 R' jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált tienilmetil- vagy feniltio-I -metil-csoportot jelent, vagy Ph—CH—Q általános képletű csoport, ahol Q hidrogénatomot, hidroxil- vagy védett hidroxilcsoportot, karboxil- vagy védett karboxilcsoportot, aminovagy védett amino csoportot jelent, ahol a védőcsoport előnyösen terc-butoxikarbonil-, terc-butoxi- illetve formilcsoport, 50 és Ph jelentése fenilcsoport, és ha R jelentése hidrogénatom, a savaknak megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására, azzal jellemezve, hogy egy V általános képletű vegyületet —ahol R karbonsawédő észter-55 képző csoportot, előnyösen benzhidril- vagy metilcsoportot, R' fentebb meghatározott jelentésű csoportot jelent, és a Z szubsztituens g vagy h általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiakban R7 , és R' 7 1—6 szénatomszámú alkil- vagy 60 1-6 szénatorriszámú 2-halogén-alkil-csoportot jelent, vagy R7 és R 7 az i funkciós csoporttal összekötve j általános képletű dioxolárit képez, mely utóbbiban az a, b, c és d szubsztituens egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy 65 etücsoportot jelent, úgy, hogy a, b, c és d együt-28
