171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
171887 21 22 -intermedierek (savkloridok és vegyes anhidridek) reagáltatását előnyösen -70° és -80 C° között hajtjuk végre közömbös szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben és hasonló közömbös szerves 5 oldószerben. Az előállított sajátos cefem-származék természetesen a preparatív eljárásban használt amin vagy amin-származék természetétől függ. 10 A fent meghatározott aktivált 3-karboxi-cefem-intermediereket ammóniával reagáltatva megfelelő primer amidok képződnek (3-amino-karbonil-cefem-vegyületek). Ilyen primer amid-származékok az alábbiakban leírt megfelelő 3-azido-karbonil-cefem- 15 -vegyületek redukciójával is előállíthatók. Primer aminokat 3-karboxi-cefem-sávklorid- vagy vegyes anhidrid-származékokkal a fent leírt körülmények között reagáltatva megfelelő szekunder 20 amidokat (3-monoalkil- vagy monoaril-amino-karbonil-cefem-vegyületeket) kapunk. Ilyen vegyületek előállítására használható primer aminők közé tartozik a metil-amin, etil-amin, 2-propil-amin, butil-amin, ciklohexil-amin, anilin, p-toluidin, ben- 25 zil-amin és hasonló primer aminők. Ha ugyanilyen eljáráshoz szekunder aminokat használunk, a képződött termékek tercier amidok (3-diszubsztituált amino-karbonil-cefem-vegyületek). A „szekunder amid"-ként megjelölt vegyületek körébe 30 tartoznak a dialkil-aminok, mint dimetil-amin, dietil-amin, diizopropü-amin, ciklohexil-metil-amin, benzil-etil-amin és di-n-butil-amin, aril-alkil-aminok, mint N-metil-anilin, N-etil-anilin, N-metil-o-toluidin és N-izopropil-anilin, ciklusos aminők, mint mor- 35 folin, piperidin és pirrolidin és hasonló amin-vegyületek. Benzhidril-7-fenil-acetamido-3-etil-karbonil-dioxi -karbonil-3-cefem-4-karboxilátot 2 ekvivalens terc-butil-aminnal tetrahidrofuránban, —73 C°-on (szá- 40 razjég-aceton fürdő) reagáltatva benzhidril-7-fenil-acetamido-3 -(terc-butil-amino-karbonil)-3-cefem-4--karboxilátot kapunk. Morfolint hasonló körülmények között 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3-bróm-karbonil-2-cefem-4-karboxiláttal reagál- 45 tat /a 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3-morfolin-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Ha terc-b ut il-7 -(1,4-ciklohexadienil-acetamido)-3-(terc-butoxi-karbonil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot 2,5 ekvivalens N-metil-anilinnal metilén-kloridban, 50 -76C°-on körülbelül 1 óráig reagáltatunk, kromatografálás után terc-butil-7-(l ,4-ciklohexadienil-acetamido)-3-(N-metil-anilino-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot izolálunk. A fenti módszerrel előállítható jellemző 3-ami- 55 no-karbonil-vegyületek: benzhidril-7-[(2,5-diklór-fenil-tio)-acetamido]-3-amino-karbonii-3-cefem-4--karboxilát, 60 benzhidril-7-propionamido-3-metil-amino--karbonil-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-(4-metoxi-fenil-acetamido)-3--(diizopropil-amino)-karbonil-2-cefem-4--karboxilát, 65 4'-metoxi-benzil-7-(3,4-diklór-benzamido)-3-anilino-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, terc-butil-7-(l-tetrazolil-acetamido)-3--piperidino-karbonil-2-cefem-4-karboxilát, benzhidrü-7-fenil-acetamido-3-(N-metil-o-toluidino-karbonil)-2-cefem-4--karboxilát, terc-butil-7-klór-acetamido-3-amino-karbonil-3-ceferh-4-karbonsav és 4'-metoxi-benzil-7-[(2,S-diklór-fenil-tio)-acetamido]-3-etil-amino-karbonil-3-cefem-4--karboxilát. A fent említett amino-vegyületektől eltérő, aminocsoportot viselő vegyületek (azaz olyanok, melyek aktív hidrogénatomhoz kötődő nukleofil nitrogénatomot tartalmaznak) hasonlóan reagálnak aktivált 3-karboxi-cefem-vegyületekkel és a reakció eredményeképpen a 3-karboxi-cefemek várt elsőrendű származékai jönnek létre. Az ilyen amino-vegyületek közé tartozik a hidroxil-amin, 1—7 szénatomszámú alkoxi-aminok, hidrazin, fenil-hidrazin, 1—3 szénatomszámú hidrazidok és a guanidin. E vegyületek reakcióját általában ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint a primer és szekunder amin-vegyületek aktivált 3-karboxi-cefem-származékokkal történő fent leírt reagáltatását. Hidroxil-aminokat 7-acil-amino-3-„aktivált"-karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észterekkel alacsony hőmérsékleten (—70° és -80 C° között) reagáltatva a megfelelő hidroxámsav-származékokhoz jutunk. Az ilyen hidroxil-amin-reagensek közé tartozik a hidroxil-amin, metil-hidroxil-amin, etil-hidroxil-amin, fenil-hidroxil-amin, propil-hidroxil-amin és o-tolil-hidroxil-amin. Alkoxi-aminok az aktivált 3-karboxi-cefem-származékokkal megfelelő hidroxámsav-észtereket képeznek. Hidroxámsav-észterek előállításához használható jellemző alkoxi-amin például a metoxi-amin, etoxi-amin vagy benzil-oxi-amin. A fenti hidroxil-aminokat és származékaikat többnyire savaddíciós sóik formájában adjuk a reakcióelegyhez. Szokás szerint a hidrokloridot vagy a p-tozilátot (p-toluolszulfonát) használjuk. Benzhidril-7-(2-tienil-acetarnido)-3-klór-karbonil-2-cefem-4-karboxilátot 1,1 ekvivalens metoxi-aminnal tetrahidrofuránban -76C°-on reagáltatva benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-amino-karbonil-2-cefem-4-karboxilátot kapunk. 4'-Metoxi-benzil-7--b ut ira mido-3-metoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot 1,1 ekvivalens fenil-hidroxil-aminnal metilén-kloridban -76 C°-on reagáltatva 4'-metoxi-benzil-7-butiramido-3-fenil-hidroxamino-karbonil-3--cefem-4-karboxilátot állítunk elő. Jellemző hidroxámsavak és -észterek: benzhidril-7-(4-fluoro-fenil-acetamido)-3--hidroxi-amino-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3--metil-hidroxamino-karbonil-2-cefem-4--karboxilát, 11
