171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

23 171887 24 terc-butil-7-(4-metoxi-fenil-acetamido)-3--metoxi-amino-karboril-3-cefem-4--karboxilát, benzhidril-7-[(2,5-diklór-fenil-tio)-acetamido]-3-benzil-oxi-amino-karbonil-2--cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-acetamido-3-etil-hidroxamino-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-fenoxi-acetamido-3-(o-tolil-hidroxamino-karbonil)-3-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(4-ciano-benzamido)-3--etoxi-amino-karbonil-2-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3--fenil-hidroxamino-karbonil-2-cefem-4--karboxilát és benzhidril-7-(4-trifluor-metil-fenil-acetamido)-3-metoxi-amino-karbonil-3--cefem-4-karboxilát. 3-helyzetű karbonsavak amid-jellegű származékainak előállításához használható egyéb, nukleofil nitrogénatomot tartalmazó vegyületek közé tartozik a hidrazin, fenil-hidrazin, hidrazidok, mint acethidrazid vagy propionohidrazid és a guanidin. Az ilyen vegyületek aktivált 3-karboxi-cefem-intermedierekkel ugyanolyan körülmények között reagálnak, mint aminőket fentebb primer és szekunder amin-vegyületekre leírtunk, azaz közömbös szerves oldószerben és alacsony hőmérsékleten. Például benzhidril-7-acetamido-3-eíoxi-karbonil-oxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilátot 1,0 ekvivalens fenil-hidrazinnal metilén-kloridban, -76C°-on reagáltatva b e n z hi d r i 1 - 7-acetamido-3-f enil-hidrazino-karbonil-2--cefem-4-karboxilát jön létre. Hasonlóan terc-butil-7-benzamido-3-klór-karbonil-3-cefem-4-karboxüátot 1,0 ekvivalens acethidraziddal tetrahidrofuránban, -76 C°-on reagáltatva terc-butil-7-benzamido-3-acetil-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Aktivált 3-karboxi-cefem-származékok és guanidin, hidrazin, fenil-hidrazin vagy hidrazidok reagáltatása útján előállítható egyéb cefem-vegyületekre példa a 7-(2-tienil-acetamido)-3-guanidino-karbonil-2-cefem-4-karboxilát, terc-butü-7-fenoxi-acetamido-3-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-klór-acetamido-3-fenil-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-(2-tienil-acetamido)-3-guanidino--karbonil-2-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(2-furil-acetamido)-3-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(2-klór-fenil-acetamido)-3--acetil-hidrazino-kaibonil-2-cefem-4--karboxilát és 4'-metoxi-benzil-7-propionamido-3-fenil-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karboxilát. Az aktivált 3-karboxi-cefem-intermediereket más, nukleofil nitrogént tartalmazó reagensekkel is reagáltathatjuk, így azidionnal megfelelő acil-azidokat kapunk. Általában az azidionnal való reakciót a vegyes anhidrid- és savhalogenid-vegyületek fent leírt reakcióihoz hasonlóan hajtjuk végre. Azidionforrást, például nátrium-azidot vagy tetrametil-guanidinium-azidot aktivált 3-karboxi-cefem-intermedierekkel reagáltatunk közömbös szerves 5 oldószerben, mint dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten. A 7-acil-amino-3-azido-karbonil-2-(vagy 3)-cefem-4-karbonsav-észter hasznos közbenső termék 7-acil-amino-3-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsavak előállí-10 tásához, melyek a találmány hatásos baktériumellenes vegyületei. Az azido-karbonil-cefemeket metanolban hidrogénezéssel redukáljuk 3,4 atm nyomáson, 5% palládiumszén katalizátor (előredukálva 3,4 atmoszférán 15 percig) jelenlétében 15 és így megfelelő amid-származékokat, 7-acil-amino-3-amino-karbonil-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észtereket kapunk. A fent leírt és a 3-helyzetben elsőrendű 20 karboxilcsoport-származékot tartalmazó cefem-4--karbonsav-észterek hatásos 3-cefem-4-karbonsavakká való átalakítását fentebb leírt eljárásokkal hajtjuk végre. Ha a közbenső észter 2-cefem-származék, először átrendezzük a megfelelő 3-cefem-25 -vegyületté a fentebb leírt oxidációs-redukciós eljárással. Ezután a képződött 7-acil-amino-3--(szubsztituált)-karboxi-3-cefem-4-karboxilát észtercsoportját eltávolítjuk, olyan módszereket használva, melyek alkalmasak az illető észtervédő 30 csoport eltávolítására. így a terc-butil, 4-metoxi-benzil és benzhidril észtervédő csoportokat a közbenső cefem-4-karbonsav-észterről trifluor-ecetsavas kezeléssel anizol jelenlétében távolítjuk el. A biológiailag hatásos 7-acil-amino-3-(szubsztituált)-35 -anüno-karboxi-3-cefem-4-karbonsavakra jellemzőek a következő cefemsavak: 7-acetamido-3-amino-karbonil-3-cefem-4--karbonsav, 40 7-ciano-metil-3-metil-amino-karbonil-3--cefem-4- karbonsav, 7-benzamido-3-izopropil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(l,4-ciklohexadienil-acetamido)-3-metoxi-45 -amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(fenil-tio)-acetamido-3-dimetil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenil-acetamido-3-guanidino-karbonil-3--cefem-4-karbonsav, 50 7-(2-tienil-acetamido)-3-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(5-tetrazolil-acetamido)-3-benzil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-benzil-oxi-amino-55 -karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-klór-fenil-acetamido)-3-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-nitro-benzamido)-3-acetil-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 60 7-(3-tienil-acetamido)-3-anilino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-klór-fenil-acetamido)-3-dietil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-tienil-acetamido)-3-guam'dino-karbonil-65 -3-cefem-4-karbonsav, 12