171886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj, ureido-csoporttal helyettesített 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

5 171886 6 kalciumsó, az ammóniumsó, a rövidszénláncú alifás ammóniumsók, például a metil-aminnal, dimetilaminnal, dietil-aminnal vagy di-n-propil-aminnal alkotott sók, valamint a mdroxi-alkil-ammóniumsók, például az etanol-aminnal vagy dietanol-aminnal alkotott sók. A különösen előnyös gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak az alkálifémsók, például a nátriumsó és a káliumsó. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a cefalosporin kémiában jól ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy az antibiotikum szabad sav alakját a sóképzés céljából alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal vagy ammónium-hidroxiddal, vagy a kívánt alkil-aminnal vagy etanol-aminnal semlegesítjük. A találmány szerinti eljárással előállítható és az I általános képlettel ábrázolt "vegyületeket a következő vegyületekkel mutatjuk be: 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-fenil-acetamido]--3<1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)--3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-o-(4-hidroxi-fenil)-•acetamido]-3<5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--il-tiometil)-3-cefern-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-1 -ureido)-a-(a-tienii)--acetamido ]-3<l -etil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3a-furoil-l-ureido)-a-(3-klór-4--hidroxi-fenil)-acetamido]-3<l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometü)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3a-furoil-l -ureido)-a-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometü)-3-cefem-4--karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-(4-klór-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a<3-a-furoil-l-ureido)-a-(4-metil-fenil)-acetamido]-3<5-etil-l,3,4-tiadiazol-2--il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a{3<*-furoil-l-ureido)-a<3,5-diklór-4--hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometü)-3-cefem-4--karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-(3-bróm-fenii)--acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-«-furoil-3-metil-l-ureido)-a-fenil•acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l -ureido)-a<a-tienil)-acetamido]-3-(5-metil-1,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l -ureido)-a--(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3--(1 -metü-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l -ureido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil--l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sói. Az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói gátolják az állatokra és az emberre kórokozó mikroorganizmusok növekedését. Az új vegyületek a Gram-negatív és 5 Gram-pozitív mikroorganizmusok széles spektrumának növekedését gátolják. E vegyületek továbbá hatékonyan gátolják a penicillinre rezisztens Staphylococcus mikroorganizmusok növekedését. Az új vegyületek ennek megfelelően jól alkalmaz-10 hatók állatok és az ember Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzéseinek leküzdésében. A furoil-ureido-cefalosporinok hatékonyak az olyan indol-pozitív és indol-negatív Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, mint 15 a Proteus sp., az Aerobacter sp., a Pseudomonas, az Enterobacter sp., a Serratia sp.-be tartozó mikroorganizmusok, például a Serratia marcescens, Escherichia coli és a Klebsiella. Ugyancsak nagymértékben hatásosak a baktériumok Strepto-20 coccus D csoportja, valamint a Staphylococcus aureus és a Staphylococcus penicillin-rezisztens törzsei ellen. A találmány szerinti eljárással előállítható új, I általános képletű vegyületek parenterálisan, például 25 intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatók. Kb. 20 mg/kg testsúly kb. 1000 mg/kg testsúly értékek közötti nem toxikus dózisokban adva, az új vegyületek egyaránt hatékonyan használhatók fel Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok 30 által előidézett fertőzéses megbetegedések kezelésében. A találmány Szerinti vegyületekből ilyen adagolási célokra injektálható vizes szuszpenziók vagy oldatok alakjában állíthatunk elő készítményeket, így például, a találmány szerinti 35 vegyületeket alkálifémsóik alakjában steril vizes injekciós oldatokban használhatjuk, de készíthetünk belőlük injekciós célokra inert, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokban steril szuszpenziókat is. Intravénás alkalmazás céljaira a talámány 40 szerinti vegyületek sóját, például nátriumsóját oldhatjuk fel valamely standard klinikai i.v. oldatban, például i.v. dextróz oldatban. Az I általános képlettel leírható és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül 45 gyógyászatilag különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az R jelentése fenil-, hidroxi-fenil-, halogén-fenil-, hidroxillal helyettesített halogén-fenil- vagy tienil-csoport. Az új vegyületek különösen előnyös csoportját 50 jelentik azok a vegyületek, amelyekben az R fenil-, hidroxi-fenil- vagy hidroxillal helyettesített halogén-fenil-, különösen hidroxillal helyettesített klór-fenil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sói. A fent említett előnyös 55 vegyületeket szemlélteti az alábbi felsorolás: 7 [a-{3-a-furoil-l-ureido)-a-fenil-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-3--c efe m-4-karbo nsa v 60 7-[a-(3-a-furoil-l -ureido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio metil)-3-cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-l -ureido)-a-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-65 -5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav 3