171886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj, ureido-csoporttal helyettesített 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
7 171886 8 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-(3-klór-4--hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav 7-[a{3-a-furoil-l-ureido)-a-(3,5-diklór-4--hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil--l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsav 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l-ureido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sói. Az I általános képletű vegyületek antibiotikus aktivitását két előnyös vegyület az 1. sz. és 2. sz. táblázatban feltüntetett in vitro adatai szemléltetik. E táblázatokban a tesztelt vegyületek a megjelölt Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben meghatározott legkisebb gátló koncentrációit (MIC) mutatjuk be. A legkisebb gátló koncentráció értékeket a „gradiens lemez módszerrel" határoztuk meg, amely lényegében a Bryson és Szybalski által leírt módszer [Science, 116, 45-46 (1952)]. Az 1. sz. táblázat a tesztelt vegyületek reprezentatív Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni in vitro antibiotikus aktivitását szemlélteti. A 2. sz. táblázatban pedig a legkisebb gátló koncentráció értékekkel mutatjuk be e vegyületek növekedést gátló hatását penicillinnel szemben rezisztens Staphylococcus baktériumokkal szemben, mégpedig mind szérum jelenlétében, mind pedig anélkül. 1. táblázat 1 A tesztelt vegyület (A): a 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-fenil-acetamido]-3<1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav. 5 2 A tesztelt vegyület (B): a 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol -5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav. 10 2. táblázat A 7-[a-(3-furoil-l -ureido)-(hidroxi-fenil)-acetamido-cefalosporinok rezisztens Staphylococcus-szal szembeni antibiotikus aktivitása 15 20 25 30 35 Rezisztens Staphylococcus Legkisebb gátló koncentráció mikrogramm/ml NS2 tesztelt vegyület A B S3 NS V-41 V-32 X-400 V-84 XI.1 3,0 8,0 5,0 >20 4,5 8,0 13,7 > 20 >20 >20 >20 >20 0,4 0,4 1,0 1.0 1,0 1,0 1,0 1,0 Az A és B tesztelt vegyületek megegyeznek az 1. táblázat tesztelt vegyületeivel. Szérum nélkül tesztelt vegyület. Szérum jelenlétében tesztelt vegyület. A 7-[a-(3-furoil-l -ureido)-fenil-(hidroxi-fenil)-acetamidoj-cefalosporinok Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni antibiotikus aktivitása Legkisebb gátló koncentráció mikrogramm/ml Teszt mikroorganizmus tesztelt ve A1 gyület B2 Shigella sp. 5,5 5,5 Escherichia coli 7,0 5,8 Klebsiella pneumoniae 5,0 6,3 Aerobacter aerogenes 7.5 6,5 Saline, ,ia heidelberg 6,8 5,8 Pseudomonas aeruginosa 12,3 10,7 Serratia marcescens 19,5 14,5 40 Amint azt a két előnyös vegyülettel kapcsolatos fenti in vitro adatok szemléltetik, a találmány szerinti eljárással előállított furoil-ureido-cefalosporin vegyületek ellenállnak a penicillennel szemben 45 rezisztens Staphylococcus-ok és a Gram-negatív mikroorganizmusok által termelt enzimek, a penicillináz és a cefalosporináz hatásának. Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, találmány szerinti eljárást még részlete-50 sebben az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa 7-[a-(3-a-furoil-l -ureido)-a-fenil-acetamido]-55 -3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 0.6693 g 7-fenil-glicil-amido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 100 ml száraz 60 tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához oldat képződéséhez szükséges mennyiségben, feleslegben monoszilil-acetamidot adunk. A rendszerhez most Linde 4A típusú molekulaszűrőt adunk, és a keveréket szárazjég-aceton fürdőn lehűtjük. A hideg 65 keverékhez keverés közben feleslegben furoil-izocia-4
