171886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj, ureido-csoporttal helyettesített 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

3 171886 4 valamely III általános képletű vegyülettel, amelyben A jelentése -N=C=0 vagy -NCH3-CO-Cl csoport, és Z jelentése a fenti, reagáltatunk. A „hidroxi-fenil-csoport" a 3- és 4-monohidroxi-fenil-csoportokra és a 3,4-dihidroxi- és 2,4-dihidroxi-fenil-csoportokra vonatkozik. „Halogén-fenil-csoportokon" a fluor-, klór- és bróm-fenil-csoportokat, így például a 4-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoportokat értjük. A „hidroxillal helyettesített halogén-fenil-csoport" kifejezés a 3-klór-4-hidroxi-fenil-, 3,5-diklór-4-hidroxi-fenil- vagy a 3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil-csoportokra vonatkozik. A „tienil" csoport kifejezés a csoport megfelelő 2- és 3-izomerjeire vonatkozik. Amint azt már említettük, a cefem-gyűrű 3-helyzetében álló heterociklusos gyök 1—4 szénatomszámú rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített. E csoportok jellegzetes képviselői az 1-metil-lH-tetrazol-5-il-csoport, az l-etil-lH-tetrazol-5-il-csoport, az 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, az 5-izopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport és más, hasonló rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tetrazol- és tiadiazol-csoportok. Azon I általános • képletű vegyületeket, amelyekben az R' hidrogénatomot jelent, oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 7-helyzetben fenil-glicin-amido-, helyettesített fenil-glicil-amido- vagy 1,4-ciklohexadienil-glicil-arnido-csoporttal, és/vagy 3-helyzetben tetrazolil-tiometilvagy tiadiazolil-tiometil-csoporttal helyettesített cefalosporint valamely III általános képletű furoil-izocianáttal a mellékletben ábrázolt képletsornak megfelelően reagáltatunk. A fenti általános képletekben az R, Rí Z jelentése megegyezik a korábban már meghatározottal. Azon I általános képletű vegyületeket, amelyekben az R' metilcsoportot jelent, oly módon állítjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületet a „d" általános képlettel jelölt N-(a-furoil)-N-metil-karbamoil-kloriddal acilezzük. A karbamoil-kloridot oly módon állítjuk elő, hogy N-metil-2-furamidot vagy N-metil-tiofén-2--karboxamidot —78 C°-on n-butil-lítiummal reagáltatva előállítjuk a lítiumsót, majd ezt a lítiumsót foszgénnel reagáltatjuk. A reakciót végig hidegen (—78 C°), inert oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A II általános képletű glicil-amido-cefalosporin karbamoil-kloriddal történő acilezését inert oldószerben, kb. -15 C° és kb. 10 C° közötti hőmérsékleten, hidrogén-halogenid felvevő jelenlétében folytatjuk le. A reakcióban inert oldószerekként előnyösen az acetonitril és a tetrahidrofurán alkalmazhatók. Hidrogén-halogenid felvevőszerekként jól alkalmazhatók a tercier-aminok, a trietil-amin és a piridin, valamint az alkilén-oxidok, így a propilén-oxid és a butilén-oxid. A kiindulási vegyületet és a karbamoft-kloridot egyenértékű mennyiségekben alkalmazzuk. Olyan I általános képletű vegyület előállításának egy példájában ahol az általános képletben az R' metilcsoportot jelent, 7-(D-fenil-glicil-amido)-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot adva, oldatba viszünk. Az oldatot most 0C° körüli hőmérsékletre hűtjük, és tetrahidrofuránban oldott egyenértékű mennyiségű N-(a-furoil)-N-metil-5 -karbamoil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket hidegen kb. 2 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keletkezett terméket szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. 10 A II általános képletű 7-tienil-glicil-amido-, 7-fenil-glicil-amido- és 7-helyettesített-fenil-glicil-amido-3-heterociklusos-tiometil-cefalosporin kiindulási vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely 7-amino-3-heterociklusos-tiometil-csoporttal helyet-15 tesített cefalosporin magvegyületet hidrogén-halogenid felvevő, például trietil-amin vagy nátrium-karbonát jelenlétében a fenil-glicin vagy valamilyen helyettesített fenil-glicin valamilyen aktív származékával, például a savkloriddal acilezzük. 20 A II általános képletű kiindulási anyag és a furoil-izocianát reakcióját a következőképpen hajtjuk végre. A II általános képletű kiindulási vegyületet kb. 20—25 C° hőmérsékleten inert oldószerben szuszpendáljuk, és homogén oldat 25 kialakítása érdekében feleslegben szililezőszert, így például bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) vagy monoszihl-acetamidot (MSA) adunk hozzá. Inert oldószerként tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot vagy dioxánt használhatunk. Miután a kiin-30 dulási vegyület szililezett származékának oldatát megkaptuk, a reakciókeveréket szárazjég-aceton fürdőn kb. -75 és —80C° körüli hőmérsékletre hűtjük. E hideg oldathoz adjuk — feleslegben — az izocianátot. A reakciókeveréket most hidegen mint-35 egy 3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakciókeverékhez metil-alkoholt adva elbontjuk a szililezőszer feleslegét, majd az illó oldószerek eltávolítására a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 40 uraido-térméket a maradékból etil-acetáttal extraháljuk. A terméket savas-bázisos mosással tisztítjuk, és szükség esetén átkristályosítással tisztítjuk tovább. 45 A fent említett módszerek szemléltetése céljából ismertetjük, hogy a 7-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat nátrium-karbonát jelenlétében fenil-glicil-kloriddal acilezzük, és ily módon a 7-fenil-glicil-amido-3-(l-metil-lH-tetra-50 zol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat állítjuk elő. Ez utóbbi acilezett terméket reagáltatjuk, azután furoil-izocianáttal, miután előzetesen a fenil-glicil-amido acilezési terméket tetrahidrofuránban monoszilil-acetamiddal tettük oldhatóvá. A reakció 55 terméke olyan új, I általános képletű találmány szerinti vegyület, amelyben az R fenil-csoport, az Rí az 1-metil-1 H-tetrazol helyettesítő csoportot jelenti" az R' hidrogénatom. 60 Az I általános képlettel leírható új vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a cefalosporin kémiában szokványosán alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható sók jellegzetes példái közé tartoznak az alkálifémsók, 65 például a nátrium-, kálium- és lítiumsók, a 2