171874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-benzo delta-piron származékok előállítására
171874 9 10 általános képletű ß-diketonok — ahol n, R, Rj, R2, R5 jelentése az előzőekben megadott savas ciklizálásával állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyületet ecetsavészter, például metilacetát, etilacetát, fenilacetát és a (VII) általános képletű szubsztituált orto-hidroxi-acetofenon bázisos kondenzációjával állíthatjuk elő, a reakciót előnyösen 20 C° és 100 Cc közti hőmérsékleten, oldószer nélkül, vagy benzol, toluol, dioxán vagy ezek keverékei jelenlétében hajtjuk végre, kondenzálószerként például nátriumhidridet alkalmazunk. A (VII) általános képletű vegyületeket például a megfelelő szubsztituált fenolokból kiindulva Friedel—Crafts kondenzációval vagy Fries átrendeződéssel állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből kiindulva — ahol n, nj, R, Rj, R2, R3, R 4 , R5, RÖ» R7. Rs és x jelentése az előzőekben megadott — bázisos kondenzálószerrel, így nátrium- vagy káliumhidroxid, nátriumamid, nátriumhidrid, nátrium- vagy káliumkarbonát, káliumacetát, vagy savval — így például halogénhidrogénsav, kénsav, foszforsav, p-toluolszulfonsav — való reakcióval oldószerben, előnyösen például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban; szobahőmérséklettől a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten állíthatjuk elő. A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületet a (XIII) általános képletű szubsztituált aldehiddel kondenzáljuk, ahol nt, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 és X jelentése az előzőekben megadott. A kondenzációt oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, vízben vagy ezek keverékében bázisos katalizátor, így például piperidin, nátriumhidroxid, nátriumhidrid, nátriumaikoxid jelenlétében, szobahőmérséklet és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás hőmérséklete közti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek például N-brómszukcinimiddel vagy piridin-perbromiddal végzett halogénezésével állítjuk elő. [N. B. Lorette és társai, J. Org. Chem., 16, 930 (1951): S. Hishide és társai, J. Chem. Soc. Japan, 74, 697 (1953)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek allergiaellenes aktivitást mutatnak, amit az a tény bizonyít, hogy Goose Y. és Blair A. M. Y. N. szerint (Immunology, 1969, 16; 749) a passzív bőr anafilaxia vizsgálatában (PCA) patkányokban aktívnak bizonyultak. Épp ezért hörgőasztma, allergiás nátha, szénaláz, csalánkiütés és bőrbántalom megelőzésére és kezelésére használják őket. A vegyületek fontos tulajdonsága, hogy orálisan adagolva is mutatják az allergiaellenes aktivitást. Az alábbi táblázatban azt mutatjuk be, hogy milyen védelmet biztosítanak a találmány szerinti eljárás vegyületei orálisan adagolva PCA vizsgálatban patkányokban, két jól ismert allergiaellenes gyógyszerrel, dinátrium kromoglikáttal (DSCG) és 2-karboxi-7-hidroxietoxi-xantonnal (AH 7725) összehasonlítva. (Fullarton, J., Martin, L. E., és Vardey, C, Int. Arch. All., 1973.45:84) Vegyület Dózis mg/kg/ p.o. %-os gátlás összehasonlítva különféle előkezelési időknél Vegyület Dózis mg/kg/ p.o. 15 30 | 60 1 120 Dózis mg/kg/ p.o. perc DSCG 50 6,0 5,5 3,2 2,5 AH 7725 50 42,6 14,4 13,3 3,8 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavon 50 82,9 39,5 27,6 24,4 6-karboxi-2-(ß-fenil-vinil)-kromen 50 69,9 45,8 19,6 16,6 Az allergiaellenes aktivitáson kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyak a légúti ellenállás csökkentése és légzési elégtelenség, így például akut tüdőelégtelenség kezelésére is alkalmazhatók, 20 ahogy patkányokon kapott eredmények bizonyítják, a Palecek F., Palecekova M., és Aviado D. M. által leírt eljárást alkalmazva (Arch. Environ, Health, 1967, 15: 332—342). Ezekben a kísérletekben a találmány szerinti eljárás-25 sal előállított vegyületek, főként a 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavon, csökkentik a légúti ellenállást és növelik a tüdőteljesítményt, még 3 mg/kg/i. v. alacsony dózisban is; ugyanilyen dózisban 50%-ban sikeresen gátolják az 5-HT (5-hidroxi-triptamin, vagyis szerotonin) 30 és a 48/80 vegyület (hisztamin felszabadítószer) hörgőösszehúzó hatását is. A találmány szerinti eljárás vegyületei fekély-ellenes aktivitást is mutatnak, amit az a tény bizonyít, hogy aktívnak bizonyulnak stress által előidézett fekélyek gát-35 lásában 40 percig 25 C°-os vízben tartott patkányoknál, a Takagi K. és Okabe S. (Jap. J. of Pharmac, 1968. 18: 9) által leírt módszer módosított változata szerint. Ebben a kísérletben a találmány szerinti eljárás vegyületei, főleg a 6-karboxi-2'-izopropoxi-fiavon nátri-40 umsók 45%-ban gátolják a stressz-előidézte fekélyeket patkányokban, 50 mg/kg/i. v. dózisban adagolva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, előnyösen 0,5—15 mg/kg napi dó-45 zisban; adagolhatjuk inhalációval, előnyösen 0,5— 100 mg/kg napi dózisban, továbbá helyi alkalmazásban, előnyösen 0,5—25 mg/kg napi dózisban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerek természete, vagyis a gyógyá-50 szatilag alkalmazható hígítók vagy hordozók milyensége a kívánt adagolási módtól függ. A kompozíciók a szokásos módon, ismert adalékanyagokkal készülhetnek. Például, a találmány szerinti eljárás vegyületei alkalmazhatók mint vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, 55 aeroszolok, valamint porok, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok vagy kenőcsök, vagy helyi felhasználású vizek. így, orális adagolás céljára a találmány szerinti eljárás vegyületei megfelelő gyógyszerkompozíciókká dolgozhatók fel, amelyek előnyösen tab-60 letták, pirulák vagy zselatinkapszulák lehetnek; ezek az aktív anyaggal együtt hígítószereket, így például laktóz, dextróz, szaccharóz, mannit, szorbit, cellulóz; kenőanyagokat, például kovasav, talkum, sztearinsav, magnézium vagy kalciumsztearát és/vagy poli-65 etilénglikolok; kötőanyagokat; így például keményítő-5
