171874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-benzo delta-piron származékok előállítására

11 171874 12 ket, zselatin, metilcellulóz, karboximetilcellulóz, gumiarabikum, tragakant, polivinilpirrolidon; elbomlási elősegítő szereket, így például keményítők, alginsav, alginátok, nátrium keményítő glikolát; szétesést elősegítő anyagokat; festőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így például lecitin, poliszorbátok, laurilszulfátok; általánosságban gyógyszerekben használt nem toxikus és gyógyászatilag inaktív anyagokat tartalmazhatnak. Ezek a gyógyszerek ismert módon állíthatók elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukor-bevonással vagy film-bevonásos eljárással. Allergiás asztma kezelése esetén a találmány szerinti eljárás vegyületeit inhalálószerként is használhatjuk. Ilyen felhasználás esetében a gyógyszer az aktív anyag szuszpenziója vagy oldata lehet, előnyösen só, így nátriumsó formájában vízben oldva, közönséges porlasztóval beadagolva. A gyógyszer lehet az aktív anyag szuszpenziója vagy oldata szokásos módon folyékonnyá tett hajtóanyagban, így diklórdifiuormetánban vagy diklórtetrafluoretánban is; ekkor az adagolás nyomás alatti tartályból, azaz aeroszol porlasztóból történik. Ha a hatóanyag nem oldódik a hajtóanyagban, akkor valamely oldószert, így etanolt, dipropilénglikolt, izopropilmirisztátot, és/vagy felületaktív anyagot kell a kompozícióhoz adni, a hatóanyagnak a hajtóanyagban való szuszpendálódása végett. A felületaktív anyagok bármilyen, ilyen célra szokásosan használt, például nemionos felületaktív szerek lehetnek, így például lecitin. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket porok formájában is alkalmazhatjuk, megfelelő levegőinjektoros berendezés segítségével. Ez esetben a finom részecskeméretű porként alkalmazott hatóanyagot hígítóanyaggal, például laktózzal keverhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolhatok még intradermális vagy intarvénás injekciók formájában is, ismert módon. A belsőleg történő alkalmazáson kívül a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók helyi alkalmazású gyógyszerek, így kenőcsök, vizek vagy paszták formájában is, dermatológiai kezelések céljaira. Ilyen összetételekben az aktív anyagot szokásos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal keverhetjük össze. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, anélkül, hogy az eljárás alkalmazhatósága csak ezekre korlátozódna. 1. példa 60 g 3-acetil-4-hidroxi-benzoésav-metilészter és 120 g 2-izopropoxi-benzoésav-metilészter 400 ml dioxánban készített oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben lassan 50%-os nátriumhidrid (45 g) dioxánban képzett (200 ml) szuszpenziójához adagoljuk. A keveréket 4 óra hosszat 80 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, 600 ml petroléterrel hígítjuk, végül leszűrjük. Az összegyűjtött csapadékot vízben oldjuk, ecetsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os káliumkarbonáttal és vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk és etanolból átkristályosítva 70 g (2-hidroxi-5-karbometoxi-benzoii)-(-2-izopropoxi-benzoil)-metánt kapunk; olvadáspontja 105— 107 C°. Ezt az anyagot 15 percig 280 ml 99%-os hangyasavval forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés, 1 liter vízzel való hígítás és szűrés után az összegyűjtött csapadékot acetonból átkristályosítva 60 g 6-karbometoxi-2'-izopropoxi-flavont kapunk, olvadáspontja 154—155 C°; ezt azután 1%-os káliumhidroxid oldattal (1,020 1) 95%-os etanolban a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás hőmérsékletén, 30 percig hidrolizáljuk. Az elegyet lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk, vákuumban koncentráljuk: a kapott csapadékot leszűrjük, 95%-os etanollal és vízzel mossuk, majd etanolból való átkristályosítás után 45 g 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavont kapunk; olvadáspontja 209—211 C°. Analóg módon a következő anyagokat kaptuk: 6-karboxi-2'-propoxi-flavon, olvadáspont 201—203 C°, 6-karboxi-2'-(2-metil-propoxi)-fiavon, olvadáspontja 193—195 C°, 6-karboxi-2'-butoxi-flavon, olvadáspont 204—206 C°, 6-karboxi-2'-etoxi-flavon, olvadáspont 225—227 C°, 6-karboxi-2'-metoxi-flavon, olvadáspont 265—267 C°, 6-karboxi-2',6'-dimetoxi-flavon, olvadáspont r=~300C°; Infravörös rezonancia spektroszkópia (BKr) vizsgálat: v C = 0 (karboxi) 1715 cm"1 v C = 0 (kromen) 1640 cnr* 6-karboxi-2'-(l-metoxi-propoxi)-fiavon, olvadáspont 186—188 C°, 6-karboxi-2'-alliloxi-flavon, olvadáspontja 193—196 C°, 6-karboxi-2'-izopropoxi-5'-klór-fiavon, olvadáspontja 300—302 C°, 6-karboxi-2'-izopropiltio-flavon, olvadáspontja 172— 174 C°, 6-karboxi-2-izopropil-flavon, olvadáspontja 218— 221 C°, 6-karbometoxi-2'-propoxi-flavon, olvadáspont 211— 213 C°, 6-karbometoxi-2'-(2-metil-propoxi)-fiavon, olvadáspont 147—150 C°, 6-karbometoxi-2'-allüoxi-flavon, olvadáspont 111— —114C°, 6-karbometoxi-2'-(l -metil-propoxi)-fiavon, olvadáspont 132—135 C°, 6-karbometoxi-2'6'-dimetoxi-fiavon, olvadáspont 189— 192 C°, 6-karboxi-4'-izopropoxi-flavon, olvadáspont 263— 265 C°, 6-karboxi-3'-izopropoxi-flavon, olvadáspont 235— 237 C°, 6-karboxi-4'-izopropil-flavon, olvadáspont 250— 253 C°, 6-karboxi-3',4'-dimetoxi-flavon, olvadáspont 302— 304 C°, 6-karbometoxi-2',4'-dimetoxi-fiavon, olvadáspont 210— 213 C°, 6-karboxi-2',4'-dimetoxi-fiavon, olvadáspont ==-320 C°, 6-karbometoxi-2'-izopropoxi-4'-metoxi-fiavon, olvadáspont 178—180 C°, 6-karboxi-2'-izopropoxi-4'-metoxi-flavon, olvadáspont 303—305 C°, 6-karbometoxi-2'-izopropoxi-4'-(2-etoxi-etoxi)-flavon, olvadáspont 132—134 C°, 6-karboxi-2'-izopropoxi-4'-(2-etoxi-etoxi)-flavon, olvadáspont 179—181 C°. Kiindulóanyagként 3-hidroxi-4-acetil-benzoésav-metilésztert alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6