171874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-benzo delta-piron származékok előállítására
7 171874 8 gyületté alakítjuk, ahol W jelentése —C—, szulfuráló il S szerrel való kezeléssel, és/vagy, ha szükséges, az (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk ismert módszerekkel, és/ vagy, ha szükséges az (I) általános képletű vegyületet annak gyógyászatilag felhasználható sójává alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület ciklizálását előnyösen savas katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre; ilyen katalizátorok például a sósav, jódhidrogénsav, kénsav, hangyasav. A ciklizáció előnyös hőmérsékleti tartománya 20 C° és 120 C° között van, a reakciót inert oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, ecetsavban, vagy ezek keverékeiben hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) általános képletű aldehiddel bázisos kondenzálószerek, így például nátrium-etoxid, nátrium-metoxid, nátriumhidrid, nátrium-amid, nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleti tartományban, oldószerben, amely előnyösen metanol, etanol, dioxán, víz és ezek keveréke lehet. Az (V) általános képletű vegyület dehidrogénezését előnyösen szeléndioxiddal végezzük, szerves oldószerben, például toluolban, xilolban vagy n-amilalkoholban, a forrás hőmérsékletén, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A (VI) általános képletű vegyület dehidrohalogénezését előnyösen bázissal való kezeléssel végezzük, amely bázis nátriumhidroxid, káliumhidroxid, káliumkarbonát, kálium-tercier-butilát, piridin, trietilamin lehet, szerves oldószerben, például etanolban, acetonban, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, szobahőmérséklettől a forrás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleti tartományban. Az olyan (I) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése —C—, olyan (I) általános képletű vegyületté, O ahol W jelentése —C—, előnyösen foszforpentoxiddal S való, forráshőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazásával való kezeléssel alakítjuk át. A reakcióhoz az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése —C— csoport, inert oldószerben, például benzolban, il O dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében készített oldatként alkalmazzuk. A kapott (I) általános képletű vegyületek, ahogy már az előzőekben említettük, ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Például az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése észterezet karboxilcsoport, ismert módon, elszappanosítással, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal, rövid szénláncú alifás alkoholban, R helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítható. Az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése cianocsoport, savas hidrolízissel, így például sósavval vagy kénsavval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, ahol R jelentése karboxilcsoport. Hasonlóképpen, az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése karboxilcsoport, észterezéssel, például a sav 5 lúgos sójának a kívánt alkilhalogeniddel történő reakciójával olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, ahol R jelentése karbalkoxicsoport. A szabad hidroxilcsoportok is éterezhetők például alkilhalogenidekkel való kezeléssel, vagy az éterezett 10 hidroxil-csoportok is szabad hidroxilcsoportokká alakíthatók például piridinsóval, előnyösen hidrokloriddal, vagy egy erős savval, vagy egy Lewis savval való kezeléssel. Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol X 15 jelentése nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, egy nitrogénatom a megfelelő N-oxiddá alakítható például persavakkal, így perecetsavval, permaleinsavval és perbenzoésavval végzett oxidációval. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R 20 jelentése karboxilcsoport, ismert módszerekkel átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R jelentése (1) képletű tetrazolilcsoport, például oly módon, hogy a karboxilcsoportot átalakítjuk a megfelelő halogeniddé, előnyösen kloriddá, például benzol-25 ban, tionilkloriddal való reakcióval, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután a halogenidet például ammóniával reagáltatjuk, a kapott megfelelő amidot dehidratáljuk nitrillé, például p-toluolszulfokloriddal piridinben, végül pedig a nitrilt nátriumaziddal és 30 ammóniumkloriddal reagáltatjuk, dimetilformamidban, szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel sót képezhetünk. 35 A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületet, ahol n, R, Rj, R2 és R 5 jelentése az előzőekben megadott, a (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol ríj, R3, R 4 , R 6 , R 7 , R 8 és X jelentése az előzőekben 40 megadott, R16 jelentése pedig árucsoport, előnyösen fenilcsoport vagy alkilcsoport. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban vagy piridinben, erős bázis, 45 így például nátriummetoxid, nátriumetoxid, nátriumhidrid jelenlétében és szobahőmérséklettől a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett forralás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. 50 A (II) általános képletű vegyületek előállításának alternatív módszere, hogy a (VII) általános képletű vegyületet ismert módon a (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletekben M' jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, n1; R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , 55 R8 és X jelentése pedig az előzőekben megadott. A kapott (X) általános képletű vegyületet — ahol n, nl5 R, R,, R2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 és X jelentése az előzőekben megadott, átrendeződésnek vetjük alá, amelyet inert oldószerben, például piridinben, toluolban, metil-60 -etil-ketonban, erős bázis, például nátrium, nátriumamid, káliumhidroxid, káliumkarbonát jelenlétében, szobahőmérséklettől a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtunk végre. 65 A (III) általános képletű vegyületet például a (XI) 4
