171874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-benzo delta-piron származékok előállítására

25 171874 26 6-(2-N-pirolidinil-etoxikarbonil)-2'-izopropoxi-flavon, olvadáspontja 101—102 C°. 25. példa A 17. példa szerint előállított 2'-izopropoxi-flavon-6--karbonil-kloridot feleslegben levő, vízmentes etanollal szobahőmérsékleten kezeljük. így 6-karbetoxi-2'-izopropoxi-flavont (olvadáspont: 107—108 C°) kapunk. Analóg módon állítjuk elő a 6-karbetoxi-2-(2'-pirazinil)-kroment, melynek olvadáspontja 168—169 C°. 26. példa A 22. példa szerint készített, 5,95 g 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavon-dietilaminészter hidrokloridot feleslegben levő 5%-os nátriumkarbonáttal szobahőmérsékleten kezelünk, majd a kapott szabad észtert etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószert eltávolítjuk, a maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. így 3,4 g 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavon-dietilamino-etilésztert (olvadáspont - 76—78 C°) kapunk. Ezt 150 ml acetonitrilben oldjuk és 0,93 g maleinsavval egy óra hosszat szobahőmérsékleten kezeljük. A csapadékot leszűrjük, így a 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavonok dietilaminoetil-észtereinek maleátjait kapjuk. Olvadáspont- 158—164 C°. Ugyanezen a módon a 20. példa után felsorolt 6-karboxi-flavonok dietil-aminoetil-észtereinek maleátjait is előállíthatjuk. 27. példa 300 mg súlyú, 100 mg aktív anyagot tartalmazó tablettákat a következők szerint állítunk elő: Összetétel (10 000 tablettára) súly Összetétel (10 000 tablettához) súly 6-karboxi-flavon laktóz gabona keményítő talkum por magnéziumsztearát 1000 g 1420 g 475 g 75 g 30 g A 6-karboxi-flavont a laktózzal és a gabonakeményítő felével összekeverjük, a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután 35 g gabonakeményítőt 350 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapotj; pasztát a porkeverék granulálásához felhasználjuk. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, a maradék keményítőt hozzáadjuk, ezután adagoljuk a keverékhez a talkumot és magnéziumsztearátot. A komponenseket gondosan összekeverjük, végül ismert módon 8 mm átmérőjű tablettákat készítünk a keverékből. 28. példa Egyenként 300 mg súlyú, 100 mg aktív anyagot tartalmazó tablettákat a következők szerint készítünk: 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6-karboxi-2'-izopropoxi-flavon laktóz gabonakeményítő talkum por magnéziumsztearát 1000 g 1420 g 475 g 75 g 30 g A tablettákat az előző példákban megadottak szerint 10 állítjuk elő. 29. példa 15 Aerosol készítmény előállítása 6-karboxi-3'-klór-flavon etanol lecitin hajtóanyag 12 és hajtóanyag 114 70: 30 arányú keverékével 100%-ra kiegészítve Hajtóanyag 12 = diklór-difluormetán Hajtóanyag 114= diklór-tetrafluoretán. 2% 10% 0,2% 30. példa 6 g 3-acetil-4-hidroxi-benzoesav metilészter 100 ml dioxánban készített oldatát 10 g 2-izopropoxi-5-metil-benzoil-kloriddal 10 ml piridin jelenlétében szobahőmérsékleten 16 óra hosszat reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a csapadékot etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk, ezt követően szárazra bepároljuk, így olajos termékként 13 g 3-acetil-4-(2-izopropoxi-5'-metil-benzoiloxi)-benzoésav metilésztert kapunk, melyet 200 ml metil-etil-ketonban oldunk és keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén 4 óra hoszszat vízmentes káliumkarbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk majd etilacetáttal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk és szárazra bepároljuk. A kapott 12,7 g maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 8,1 g (2-hidroxi-5--karbometoxi-benzoil)-(2-izopropoxi-5-metil-benzoil)-metánt kapunk (olvadáspont: 85—86 C°) és ezt a vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 percig forraljuk 30 ml 99%-os hangyasavval. Hűtés és vízzel való hígítás után a csapadékot kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot vízzel addig mossuk, míg az semlegessé válik, majd szárazra bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 6,3 g 6-karbometoxi-2'-izopropoxi-5'-metil-flavont kapunk, amelynek olvadáspontja 149—151 C°. Ezt a vegyületet 95 ml 1%-os etanolos káliumhidroxid oldattal hidrolizáljuk a visszafolyatás hőmérsékletén 30 percig végzett melegítéssel. A reakcióelegyet lehűtjük, 23%-os sósavval megsavanyítva pH-ját 3-ra állítjuk be, a csapadékot leszűrjük, etanollal és vízzel mossuk, ily módon 5,9 g 6-karboxi-2'-izopropoxi-3'-metil-flavont kapunk, melynek olvadáspontja 209—210 C°. Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 6-karboxi-2'-izopropoxi-3'-metil-flavon, olvadáspont 198—200 C°; 13