171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
15 171833 16 13. példa 7-D-mandelamido-3-[l-(10-karbamoildecil)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cef-em-4-karbonsav 56 g (1,0 mól) káliumhidroxid és 100 g (0,5 mól) 11-aminoundekánsav 170 ml vízzel készített szuszpenzióját 30 percig keverjük 25 C°-on, azután 40 g (0,52 mól) széndiszulfidot és 80 ml etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 C°-on 12 órán át keverjük, azután enyhén melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át, majd lehűtjük. Ekkor 71 g (0,3 mól) metüjodidot és 130 ml etanolt adunk hozzá, és 12 órán át keverjük 25 C°-on. Ezután az etanolt kidesztilláljuk a reakcióelegyből, és a szilárd terméket kiszűrjük a maradékból. Metil-10-karboxidecilditiokarbamátot kapunk. 28 g (0,096 mól) metil-10-karboxidecil-ditiokarbamátot 6,5 g (0,1 mól) nátriumaziddal reagáltatunk a 8. példában ismertetett módon. A reakcióelegy feldolgozása és megsavanyítása után fehér csapadék alakjában 95— 98 C° olvadáspontú l-(10-karboxidecü)-tetrazol-5-il-tiolt kapunk. A 3. példában leírt eljárás szerint az l-(10-karboxidecil)-tetrazol-5-il-tiolból l-(10-karbamoildecil)tetrazol-5-il-tiolt készítünk. Op.: 112—114 °C. Az l-(10-karbamoildecil)tetrazol-5-il-tiol és a 7-D-mandelamidocef-3-em-4-karbonsav fentiek szerint végrehajtott reakciójával a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf értéke szilikagélen 18 : 2: 1 arányú kloroform—izopropanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,20. 14. példa 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-[l-(3-karbamoilpropil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav (XX) 2,81 g (15 mmól) l-(3-karbamoilpropil)tetrazol-5-il-tiol, 4,52 g (10 mmól) 7-trifluormetilmerkaptoacetamidocef-3-em-4-karbonsav és 1,27 g (15 mmól) nátriumhidrogénkarbonát reakciójával, a 10. példában leírt eljárás szerint, megkapjuk a kívánt vegyület nátriumsóját. C,6 H 17 F 3 N 7 0 5 S 3 Na • 0,75H2 0 képletre Számított: C = 33,30%; H=3,23%; N = 16,99%; Talált: C= 33,59%; H = 3,50%; N = 16,44%. A 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-[l-(3-karbamoilpropil)tetrazol-5-il -tiometil] -cef-3 -em -4 -karbonsav nátriumsóját a 10. példában leírt eljárással a kívánt vegyületté alakíthatjuk. Hozam: 7%. A termék Rf értéke szilikagélen 15 : 5 : 2 arányú kloroform—izopropanol— hangyasav eleggyel futtatva 0,33. 15. példa A fenti szintéziseket használva a következő találmány szerinti vegyületeket állíthatjuk elő: 7-(a-karboxifenilacetamido)-3-[l-(2-karbamoiletü)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav. Hozam: 43%. Rf értéke szilikagélen 12: 2: 1 arányú kloroform—metanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,25. C2i H i9 N 7°7 S 2 • 2Na • 1H 2° • 0,25C3 H 6 O képletre Számított: C =41,86%; H=3,63%; N = 15,71%; Talált: C =41,70%; H=3,60%; N = 15,31%. 7 -cianoacetamido -3 -[1 -(2 -karbamoiletil)tetrazol -5 -il -5 -tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav. Hozam: 16,5%. Rf értéke szilikagélen 100 ml-enként 10 csepp trifluorecetsavat tartalmazó 4: 1 arányú acetonitril—-víz eleggyel futtatva 0,48. Ci5 Hi 5 N 8 0 5 S 2 • INa • 1,5H2 0 • 0,25C3 H 8 O képletre 10 Számított: C= 36,62%; H = 3,90%; N =21,69%; S = 12,41%; Talált: C = 36,52%; H = 3,62%; N =21,29%; S = 12,29%. 7-(2,2,2-trifluoretilmerkaptoacetamido)-3-(l-karbamo-15 ilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. Hozam: 5%. Rf értéke 90: 10: 3 arányú kloroform—metanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,31. C16 H 15 F 3 N 6 0 6 S 3 • 2Na • 1H2 0 képletre Számított: C =31,79%; H=2,83%; N = 13,90%; 20 Talált: C =31,84%; H=2,98%; N = 13,78%. 16. példa 25 7-D-mandelamido-3-[l-(2-metoxikarboniletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 1,74 g (0,01 mól) l-(2-karboxietil)tetrazol-5-il-tiolnak 30 ml száraz tetrahidrofurános oldatához 0,5 g metanolt, 30 majd 2,06 g (0,01 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakciókeveréket szobahőfokon 12 óráig keverjük, majd további 0,2 g diciklohexilkarbodiimidet és 0,1 ml metanolt adunk hozzá, további 5 óráig keverjük, leszűrjük, és a szűrletet vákuumdesztillációval betöményítjük. 35 A kapott olajat 10%-os etanollal trituráljuk, és a keletkező csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumdesztillációval betöményítjük, a maradékot kloroformban oldjuk és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist 3n sósavval meg-40 savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és szárazra párolva l-(2-metoxikarboniletil)tetrazol-5-il-tiolt kapunk. C5 H 8 N 4 0 2 S képletre Számított: C =31,91%; H=4,28%; N =29,77%; 45 Talált: C =32,19%; H=4,26%; N= 30,06%. 5,9 g (0,07 mól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 220 ml vízben és 110 ml acetonban melegen (40 °C-on) oldunk 19,0 g (0,07 mól) 7-aminocef-3-em-4-karbonsavat, és az oldathoz hozzáadunk egy 7,1 g (0,085 50 mól) nátriumhidrogénkarbonátot, 110 ml vizet, 110 ml acetont és 16,0 g (0,085 mól) l-(2-metoxikarboniletil)tetrazol-5-il-tiolt tartalmazó oldatot. A reakciókeveréket 2,5 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, lehűtjük, majd szűrjük. A szűrlet pH-ját 3n sósav 55 hozzáadásával 4-re állítjuk be, és a keletkező csapadékot összegyűjtjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 7-amino-3-[l-(2-metoxikarboniletii)tetrazol-5-il -tiolmetil] -cef-3 --em-4-karbonsavat kapunk. Hozam: 48%. 120 ml acetonnal, 120 ml 5%-os vizes nátriumhidro-60 génkarbonát oldattal és 8,0 g (0,02 mól) 7-amino-3-[l-(2-metoxikarboniletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4--karbonsavval szuszpenziót készítünk, és ehhez a szuszpenzióhoz —20 °C-on (szárazjégfürdőn) 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,63 g (0,02 mól) 65 D-O-diklóracetilmandeloilklorid 30 ml száraz acetonos 8
