171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
17 171833 18 oldatát. A reakcióelegyet szobahőfokra hagyjuk melegedni, és 1,5 óráig keverjük. Hígított nátriumkarbonát oldat (körülbelül 35 ml) hozzáadásával a pH-t 9-re állítjuk be, és az elegyet 1 óráig keverjük. Ezután leszűrjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist lehűtjük, etilacetátot adunk hozzá, és tömény sósavval a pH-t 3,5-re állítjuk be. Szűrés után a pH-t 3n sósavval 1,5-re állítjuk be, a rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot kevés acetonban oldjuk, petroléterrel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, leszűrjük, és nátrium-2-etilhexanoátot és etilacetátot adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük és 50: 50 arányú etanol—metanol keverékből átkristályosítjuk. A 7-D-mandelamido-3-[l-(2-metoxikarboniletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját kapjuk. Hozam: 30%. A termék Rf értéke szilikagélen 85 : 15: 3 arányú kloroform—izopropanol—hangyasav-eleggyel futtatva 0,34. C21 H 21 N 6 0 7 S 2 Na • 1,75H2 0 képletre Számított: C =42,89%; H=4,20%; N = 14,29%; Talált: C =42,83%; H=3,90%; N = 14,56%. A7-D-mandelamido-3-[l-(2-metoxikarbonilmetil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját a fentiek szerint a kívánt vegyületté alakíthatjuk. 17. példa 500 mg 7-D-mandelamido-3-[l-(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsójához steril vizet vagy steril sóoldatot (2 ml) adva, injekció formájában adható gyógyászati kompozíciót kapunk. A fent leírt egyéb antibakteriális hatású vegyületekből hasonló módon készíthetünk gyógyászati kompozíciókat. 18. példa 500 mg 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-(l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavhoz 250 mg laktózt és 75 mg magnéziumsztearátot adva, tablettát vagy kapszulát készíthetünk. A fent leírt egyéb antibakteriális vegyületekből hasonló módon készíthetünk gyógyászati kompozíciókat. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 7-acilamido-3-tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavak és gyógyászati szempontból elfogadható atoxikus sóik előállítására, ahol n értéke 1 és 10 közötti egész szám, R2 rövidszénláncú alkoxi-csoportot, amino-csoportot, rövidszénláncú alkilamino-csoportot vagy rövidszénláncú dialkilamino-csoportot, R3 a-hidroxifenilacetil-csoportot, «-amino-4-hidroxifenilacetil-csoportot, trifluormetilmerkaptoacetil-csoportot, «-karboxifenilacetil-csoportot, cianoacetil-csoportot vagy 2,2,2-trifiuoretilmerkaptoacetil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet, ahol n és R2 jelentése a fenti, és R4 jelentése hidrogénatom vagy egy védő észterező csoport, egy R3 —OH általános képletű acilezőszerrel, vagy annak valamely aktivált származékával, ahol R3 jelentése a fenti, mely R 3 csoportot adott esetben védőcsoportot is tartalmazhat, reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját, ahol R3 jelentése a fenti, mely vegyület kívánt esetben védőcsoportot is tartalmazhat, egy III általános képletű vegyülettel, ahol n és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd szükséges esetben a reakcióelegyet megsavanyítjuk, a termék védőcsoportjait eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati szempontból elfogadható atoxikus sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás változat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű kiindulási vegyületet, illetve olyan III általános képletű reagenst használunk, ahol n értéke 1 és 5 közötti szám, és R2 és R 4 jelentése az 1. igénypont szerinti. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja 7-mandelamido-3-(l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-mandelamido-3-acetoximetil-cef-3-em-karbonsav nátriumsóját 1-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiollal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja 7-mandelamido-3-[l-(2-karbamoiletil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-madelamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 1 -(2-karbamoiletil)-tetrazol-5--il-tiollal reagáltatunk. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás változat foganatosítási módja 7-mandelamino-3-[l-(3-karbamoilpropil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-mandelamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat l-(3-karbamoilpropil)-tetrazol-5-il-tiollal reagáltatunk. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás változat foganatosítási módja 7-mandelamido-3-[l-(5-karbamoilpentil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-mandelamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 1 -(5 -karbamoilpentil) -tetra -zol-5-il-tiollal reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja 7-(a-amino-4-hidroxifenil-acetamido)-3--(1 -karbamoil -metil -tetrazol -5 -il -tiometil) -cef-3 -em -4 --karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(a-terc-butoxikarbonu-ammo-4-hidroxifenil-acetamido)-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 1-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiollal reagáltatunk, azután a védőcsoportot trifluorecetsavval eltávolítjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, 7-trifluormetilmerkapto-acetamido-3--(l-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-trifluormetilmerkapto-acetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4--karbonsavat l-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiollal reagáltatunk. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 7-trifluormetilmerkapto-acetamido-3-[l-(2-karbamoiletil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3--[1 -(2 -karbamoiletil) -tetrazol -5 -il -tiometil] -cef-3 -em -4 --karbonsavat trifluormetilmerkapto-ecetsavval acilezünk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
