171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
13 171833 14 és 1,79 g (4 mmol) 7-D-mandelamidocef-3-em-4-karbonsavat reagáltatunk a 4. példa szerinti eljárással, miközben a pH-t 6,8 értéken tartjuk. Nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával. A lehűtött reakcióelegyet 2,5 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk 7:3:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel eluálva. így megkapjuk a kívánt vegyületet. Hozam: 9%. A kapott termék Rf értéke szilikagélen 8:2:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,45. A kapott vegyületeket metanolban oldjuk és a metanolos oldatot 26 ml 0,196 n nátriummetoxid metanolos oldatával kezeljük. A metanolt vákuum-desztillációval eltávolítjuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, amihez előzőleg izopropilalkoholt adunk. A 7-D-mandelamido-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját kapjuk meg. C23 H 26 N 7 0 6 S 2 • Na • 1,5 H2 0 képletre Számított: C =45,24%; H=4,78%; N = 16,01%; Talált: C =45,31%; H=4,50%; N = 15,62%. 10. példa 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-(l-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (XVII) 2,39 g (15 mmól) l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolés 1,27 g (15 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 35 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 4,52 g (10 mmól) 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-cefalosporánsavat. A reakcióelegyet 70 C°-on keverjük 4,5 órán át, azután XAD—2 gyantán kromatografáljuk víz és metanol eluálószerrel. A metanolos oldatot bepároljuk. Az így kapott maradékot 30 ml vízzel keverjük, majd tilacetátot adunk hozzá, és a kapott keveréket szűrjük és lionlizáljuk. Ekkor a 7-trifluormetilmerkapto-acetamido-3--(l-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiometü)-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját kapjuk. C14 H 13 F 3 N 7 0 5 S3 • Na • 1,5H2 0 • 0,lC4 H 10 O képletre Számított: C = 30,34%; H=3,00%; N = 17,02%; Talált: C = 30,76%; H=2,45%; N = 18,31%. A 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-(l-karbamoilmetil-tetrazol-5-il-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk, és az oldathoz kloroformot adunk. Keverés közben 3n sósavat adagolunk a rendszerhez, míg annak pH-ja a 2,5 értéket eléri. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 9% hozammal. Rf értéke cellulózon 3: 1 arányú acetonitril—víz eleggyel futtatva 0,84. 11. példa 7-amino-3-[l-(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiometil]-3-cef-3-em-4-karbonsav 10,4 g (0,06 mól) l-(2-karmaboiletil)tetrazol-5-il-tiol 120 ml acetonos oldatát hozzáadjuk egy meleg (45°) oldathoz, amely 220 ml víz, 50 ml aceton és 8,4 g (0,01 mól) nátriumhidrogénkarbonát elegyében 10,9 g (0,04 mól) 7-aminocef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz. A hőmérsékletet 65°-ra emeljük és a pH-t 7,4—7,6 közötti értéken tartjuk, vizes nátriumkarbonát oldat hozzáadásával. 3 óra múlva a reakcióelegyet 10°-ra hűtjük és a pH-t hígított sósav segítségével 3,5-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk és 95 ml l,5n sósavban szuszpendáljuk. A savas szuszpenziót 25°-on 5 órán át keverjük, leszűrjük, és a szűrlet pH-t szilárd nátriumhidrogénkarbonát segítségével 3,5 értékre állítjuk be. A szilárd komponenst szűréssel összegyűjtve és vízzel és acetonnal mossuk. Az így kapott nyers termék hozama 64%, a tisztított végterméké 44%. NMR spektruma: 8 5,45 (s, 2H); 4,87 (széles t, 2H, J =6H2); 4,58 (széles s, 2H); 3,90 (széles s, 2H); 3,28 (széles t, 2H, J =6H2 ). 12. példa Számított: C= 32,79%; H=2,75%; N = 17,84%; 65 Talált: C= 32,52%; H=2,79%; N = 17,54%. 10 15 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-[l-(2-karba-moiletil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav (XVI) 25 4,8 g (0,03 mól) trifluormetilmerkaptoecetsav és 3,45 g (0,03 mól) N-hidroxiszukcinimid 50 ml tetrahidrofurános oldatát keverés közben 0°-ra hűtjük, és ezután egyszerre 6,2 g (0,031 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunk 30 hozzá. A reakciókeveréket 0°-on 1 óráig keverjük, majd 25°-on folytatjuk tovább a keverést 12 óráig. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A kapott szilárd anyagot éterben feloldjuk, és az oldatot csontszénnel színtelenítjük és leszűrjük. A szűr-35 letet lepárolva trifluormetilmerkaptoecetsav aktivált észterét kapjuk meg. 3,85 g (0,01 mól) 7-amino-3-[l-(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 50 ml száraz dimetilformamidos szuszpenzióját 2 ml trietilaminnal ke-40 zeljük és az elegyet 25°-on 15 óráig keverjük. Trifluormetilmerkaptoecetsav aktivált észterének 2,57 g-ját (0,016 mól) adjuk a keverékhez és további 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd vizet és etilacetátot adunk a maradékhoz. A rétegeket szét-45 választjuk, etilacetátot adunk a vizes fázishoz és 6n sósavval 2,5 pH értékre savanyítjuk. Az elegyet leszűrjük, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mosva és magnéziumszulfát fölött szárítva, majd szárazra párolva meg-50 kapjuk a kívánt vegyületet. Ezt a vegyületet 30 ml metanolban oldjuk és 5%-os metanolos nátriummetoxid oldatot adunk hozzá addig, amíg a pH 6,9 nem lesz. Ezután étert adunk hozzá, és a keletkezett csapadékot összegyűjtve és kimosva éterrel 55 megkapjuk a 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-[l-(2--karbamoiletil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját. Hozam: 27%. A termék Rf értéke szilikagélen 80: 20: 3 arányú kloroform—metanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,35. 60 CijH^FoNyOÄNa képletre 7
