171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
171824 13 14 122°. [a]f?= -17,3 (c = l,19 kloroform). Kitermelés 48%. Infravörös abszorpcióspektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az enantiomer vegyületeiével. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületek foszfóniumsóit: etil-transz( — )-ciklopropánkarbonsav-metilészter etil-transz( — )-ciklopropánkarbonsav-etilészter c) ( — )-16,16-Dimetik2,3-transz-metilén-lla,15-bisz-tetrahidropiranil-oxi-9oc-hidroxi-proszta-5-cisz,13--transz-diénsav 300 mg nátriumhidridet 3 ml vízmentes dimetilszulfoxidban szuszpendálunk, és nitrogén^tmoszférában 45 percig 75°-on melegítjük. Közben elkészítjük 1 g ( — )-2--(2-karboxi-1 -transz-ciklopropil)-etilfenilfoszfóniumbromid 2,5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal előállított oldatát, és nitrogénatmoszférában lassan hozzácsepegtetünk 0,9 ml fentiek szerint kapott, lehűlt nátriumhidrid-oldatot, majd még 45 percig tovább keverjük. 500 mg 2ß-(4',4'-dimetil-3'a-tetrahidropiraniloxi-l'-transzoktenil)-5a-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxi-ciklopentánacetaldehidlaktol 0,6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan hozzácsepegtetünk 1,9 ml fenti ilidoldatot, és 40 perc múlva újra 1,9 ml ilidoldatot csepegtetünk hozzá, és 1 óra hosszat 60°-on tartjuk. A lehűlt reakciókeveréket 100 g jégre öntjük, a vizes fázis pH-ját 3—4-re állítjuk be, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A kapott nyersterméket 40 g kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva tisztítjuk, mire a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta állapotban. Kitermelés 55%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3500,1695 cm^1 . Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (F) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2cl -metilészter (G) (— )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2o ,-etilészter Ha 2 ß-(3'a-tetrahidropiraniloxi-1 '-transz-oktenil)-5«-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxi-ciklopentán-acetaldehidlaktollal Wittig-reakciót hajtunk végre, hasonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: (H) ( — )-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2oc (I) ( — )-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2o ,-metilészter (J) (— )-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2(X -etilészter 5. példa ( — )-16,16-Dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 177 mg (— )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-ll,15--bisz-tetrahidropiraniloxi-9a-hidroxi-proszta-5-cisz, 13--transz-diénsáv 1,5 ml vízmentes toluolban oldunk, és nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 47,2 mg terc-butildimetil-klórszilán toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket 0°-on hűtjük, hozzáadunk 32 mg trietilamint, és 2 1/2 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután a keveréket — 30°-ra hűtjük, és lassan hozzácsepegtetjük 191 mg N-klór-szukcinimidnek 6 ml vízmentes toluollal és 106,3 mg dimetilszulfiddal készült oldatához, 2 óra hosszat — 30 20°-on tartjuk, majd hozzáadjuk 5 300 mg trietilamin 1 ml pentánnal készült oldatát, majd még 10 percig keverjük, és éter és víz hozzáadása után feldolgozzuk. A 192 mg maradékot 12 g kovasavgélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. 10 Az így kapott szililésztert (infravörös spektrumában metilénkloridban sávok 1735 és 1675 cm_1 -nél) 2,7 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0°-on 0,9 ml vizet és 180 mg ecetsav, 3 ml aceton és 1 ml víz elegyében oldott 246 mg nátriumacetátot. Ezután a 15 reakciókeveréket 0°-on fél, 25—30°-on másfél óra hosszat keverjük, majd éterrel feldolgozzuk. A maradékot (infravörös spektrumában metilénkloridban sávok 3500, 1735 és 1695 cnr^-nél), 3 ml 3:1:1 arányú ecetsav—víz—tetrahidrofurán-elegyben oldjuk, és az 20 oldatot 6 óra hosszat 40°-on keverjük. Csökkentett nyomáson való bepárlás után a maradékot 4,5 g kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektruma metilénkloridban: 3600, 3400, 25 1735 és 1695 cmr K Kitermelés 34%. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban); 60 MHz: 1 H 2,6—2,85 ppm ([b] képletű csoport) 4 H 5,2—5,6 ppm ([c] képletű csoport) 30 Analóg módon állítható elő az (A) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin E2 . Kiindulási anyagként a 4. példában felsorolt észtereket használva analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 35 (B) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -metilészter (C) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -etilészter (D) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -metil-40 észter (E) (— )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -etilészter 45 6. példa (+ )-16,16-Dimetü-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-50 A3, példa szerinti eljárással készült 50 mg ( + )-16,16--dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin E2 -t 2 ml 9: 1 arányú ecetsav—víz elegyben oldjuk, és 5 1/2 óra hoszszat 60°-on melegítjük. Ezután toluolt adunk a reakciókeverékhez, majd azt csökkentett nyomáson bepároljuk, 55 és a kapott maradékot 0,5 g kovasavgélen 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. Az így kapott tiszta cím szerinti vegyület infravörös spektruma (metilénkloridban) 3600, 1700, 1690 és 1140 cm-1 . Kitermelés 42%. 60 Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban); 90 MHz: 1 H 7,5 ppm ([d] képletű csoport) 1 H 6,15 ppm ([e] képletű csoport) 65 4 H 5,3—5,8 ppm ([f] képletű csoport) 7
