171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
15 171824 16 Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: (A) ( + )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -metilészter (B) ( +)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -etilészter (C) ( + )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 (D) ( + )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -metilészter (E) ( +)-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -etilésztér 7. példa ( — )-16,16-Dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 120 mg ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin E2 -t (készül az 5. példa szerint) feloldunk 5 ml 9: 1 arányú ecetsav—víz-elegyben, és az oldatot 15 óra hosszat 55—60°-on tartjuk. Utána a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 5 g kovasavgélen kromatografáljuk. A tiszta vegyületet metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Infravörös spektruma metilénkloridban: 3600, 1700, 1690, 1065 és 1030 cm"l . Kitermelés 40%. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban),90MHz: 1 H 7,5 ppm ([g] képletű csoport) 5 H 5,2—6,3 ppm ([h] képletű csoport) 0,7—0,95 ppm —CH3 Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: (A) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -metilészter (B) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -etilészter (D) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -metilészter (E) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 -etilészter (C) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-A2 8. példa (+)-16,16-Dimetil-9a,lla,15ß-trihidroxi-2,3-metüen-proszta-5-cisz, 13-transz-diénsav 230 mg (+)-16,16-dimetil-9a-hidroxi-lla,15ß-bisz-tetrahidropiraniloxi-2,3-metilén-proszta-5-cisz, 13--transz-diénsavat feloldunk 15 ml 3:1:1 arányú ecetsav—tetrahidrofurán—víz elegyben, és 42 óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után a maradékot 14 g kovasavgélen 4% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 43%. Vékonyrétegkromatografálás 20: 10: 1 arányú benzol—dioxán—ecetsav eleggyel; Rf-értéke: 0,52. Infravörös abszorpciós spektruma (metilénkloridban): 3600, 3500, 1710—1695 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 4 H kb. 5,5 ppm vinil H 3H kb. 4 ppm 3 XCffOH A kiindulási anyagként használt ( +)-16,16-dimetil-9oc-hidroxi-l la,15 ß-bisz-tetrahidro-piraniloxi-2,3-metilén-proszta-5-cisz,13-transz-diénsavat a következő módon állítjuk elő: 5 a) 5oc-Hidroxi-2 ß-(3'-oxo-4',4'-dimetil-transz-1 -oktenil)-3a-p-fenil-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-y-lakton 10 124,8 g dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptil-foszfonát 170,3 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatát hozzáadjuk keverés közben 11,35 g nátriumhidrid 994,5 ml vízmentes dimetoxietánnal készült hideg (5°) szuszpenziójához. A keveréket 1 óra hosszat 20°-on keverjük, 15 a víztiszta sárga oldatot — 18°-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk az optikailag aktív (2ß-karboxaldehid-5a-hidroxi-3a-p-fenil-benzoiloxi-ciklopentán-ecetsav-Y-lakton)-aldehid 2109 ml vízmentes dimetoxietánnal készült és 0°-ra lehűtött oldatát. Két óra hosszat körülbelül 0°-on 20 tartjuk, majd ismét — 15°-ra lehűtjük, és ecetsav hozzácsepegtetésével pH-értékét 6-ra állítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékként kapott 201,6 g sárgásbarna olajhoz 2 liter petrolétert adunk, és éjszakán át állni hagyva fehér kristályok válnak ki. Olvadáspontja 25 100—101,5°. Kitermelés 85%. b) 5<x-Hidroxi-2ß-(3'-hidroxi-4',4'-dimetil-transz-l-oktenil)-3a-p-fenilbenzoil-la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton 30 53,6 g keton (8. példa a) pontja) 281 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 734,6 ml, — 18°-ra hűtött cinkbórhidrid-dimetoxietán-keverékhez (1 ml 28,7 mg cinkbórhidridet 35 tartalmaz). A reakciókeveréket 3,5 óra hosszat 2—5°-on, majd 45 percig 5—10°-on keverjük. Ezután — 15°-ra lehűtjük, és körülbelül 150 ml 10%-os vizes nátriumhidrogéntartarát-oldattal a pH-értékét 6-ra állítjuk. A reakciókeverékhez háromszor 1 liter étert adunk, 40 majd leöntjük. A szerves fázist 2 ízben 1—1 liter telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva 59 g a- és ß-izomert tartalmazó keveréket kapunk, amelyet 9 g kovasavgélen kromatografálva szétválasztunk. 92:8 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel 30 g 45 (41%) apolárisabb a-izomert izolálunk, míg 91: 9 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel 9 g (13%) ß-izomert eluálunk. Összkitermelés 54%. c) 3a,5a-Dihidroxi-2ß-(3'ß-hidroxi-4',4'-dimetil-50 -transz-l-oktenil)-la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton 7,3 g ß-alkoholt (8. példa b) pontja) feloldunk 306 ml vízmentes metanolban és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 15,3 ml vízmentes metanolban 306 mg nátriumot, és 5 55 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges fürdőn lehűtjük, és 20 perc alatt hozzáadunk 26 ml 10%-os metanolos borkősav-oldatot. Az oldószernek vákuumban való ledesztillálása után a kristályos maradékot metilénklorid és telített nátrium-60 klorid-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk, és a kristályos maradékot 500 g kovasavgélen 5% acetont tartalmazó benzollal kromatografáljuk. 5,0 g (95%) diolt kapunk viszkózus olaj alakjában. Rf -értéke: 0,2 (toluol és aceton 2: 1 arányú elegyé-65 vei).
