171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
11 171824 12 3. példa 4. példa ( + )-16,16-Dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 5 100 mg (+)-16,16-dimetil-2,3-metilén-transz-lla,15<x-bisz-tetrahidropiraniloxi-9a-hidroxi-proszta-5-cisz, 13--transz-diénsavat 1 ml vízmentes toluolban oldunk, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 26,7 mg terc-butil-dimetilklórszilánt. A reakciókeveréket 0°-on hűtjük, és 10 hozzáadunk 18 mg trietilamint, további 2 1/2 óra hoszszat keverés közben 20°-on tartjuk, majd — 30°-on hűtjük, és lassan, 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 108 mg N-klór-szukcinimidnak 4 ml vízmentes toluol és 60 mg dimetilszulfid keverékével készült oldatához. A reakció- 15 keveréket további 2 3/4 óra hosszat — 20°-on tartjuk, hozzácsepegtetjük 220 mg trietilamin 1 ml pentánnal készült oldatát, és további 10 perc után dietiléter és víz hozzáadásával feldolgozzuk. A 100 mg maradékot 8 g kovasavgélen 2% metanolt tartalmazó kloroformmal 20 kromatografáljuk, mire (+ )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-11,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin E2 -terc-butil-dimetilszililésztert kapunk. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 1735,1695 cm-1. 25 16,16-Dimetil-2,3-transz( — )-metilén-prosztaglandin•2a 109 mg ( + )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-l l«,15a-bisz-tetrahidropiranil-oxi-9a-hidroxi-proszta-5-cisz, 13--transz-diénsavat feloldunk 3,5 ml 3:1:1 arányú ecetsav—tetrahidrofurán—víz-elegyben, és 6 óra hosszat 40°-on melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot 5 g kovasavgélen 7% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk, mire a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta állapotban. [a]2 i?= +13,8° (c = l,02 kloroform). Kitermelés 47%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3600,3400,1695 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban),90MHz: 4 H 5,3—5,7 ppm vinil-H 7 H 3,9—4,3 ppm 3 X /CH—OH +COOH 1,28 ppmCH3 \ CH3 / 50 mg fenti eljárással előállított észtert 0,7 ml acetonban oldunk, és az oldatot 0°-on hűtve keverés közben hozzácsepegtetünk 0,2 ml vizet, majd 0,25 ml olyan oldatot, amelyet 246 mg nátriumacetátnak 3 ml aceton, 1 ml víz és 180 ml ecetsav keverékében való feloldásával kaptunk. Utána további 45 percig 0°-on, majd 1 1/2 óra hosszat 25°-on keverjük, majd dietiléterrel a fent leírt módon feldolgozzuk. A kapott maradékot 2 ml 3 : 1: 1 arányú ecetsav, víz és tetrahidrofurán-elegyben oldjuk, és 2 1/2 óra hosszat 38°-on melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepárolva, és a kapott maradékot kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta állapotban. Kitermelés 42%. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (A) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2o ,-metilészter 30 (B) ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a -etilészter (C) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a (D) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2o ,-metilészter 35 (E) ( — )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2ol -etilészter A kiindulási anyagként használt ( — )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-lla,15oc-bisz-tetrahidropiranil-oxi-40 -9a-hidroxi-proszta-5-cisz,13-transz-diénsavat a következő módon állítjuk elő: Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 1735, 1695 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloro- 45 formban),90MHz: 4 H 5,3—5,8 ppm (vinil-protonok) 5 H 3,7—4,2 ppm (2 X )CH—OH-\ COOH 50 Hasonló módon állítjuk elő a 2,3-transz( + )-metilén-prosztaglandin-E2 -t. Kiindulási anyagokként a 2. példában felsorolt észté- 55 reket használva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a) (— )-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav A 2. példa a) szakasza szerint eljárva, de (+ )-efedrint használva, a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. [ag> = -75,0° (c = 1,56 kloroformban). A cím szerinti vegyület spektroszkópiai adatai azonosak a ( + )-savéival. Ezt a savat az 1. példa szerint eljárva a következő észterekké alakíthatjuk: ( — )-transz-ciklopropán-2-(2-brómetil)-karbonsav-metilészter ( — )-transz-ciklopropán-2-(2-brómetil)-karbonsav-etilészter (A) ( +)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -metilészter (B) ( +)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -etilészter (C) ( +)-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -metilészter (D) ( + )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-E2 -etilészter b) ( — )-2-(2-Karboxi-l-transz-ciklopropil)-etil-trifenilfoszfóniumbromid 60 61 g ( — )-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav 200 ml vízmentes benzollal készült oldatához 10 g trifenilfoszfint adunk, és 63 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után kivált 65 kristályokat szűréssel elválasztjuk. Olvadáspontja: 120— 6
