171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
19 171777 20 szilárd anyag alakjában a dimetilacetált, azaz a metil-7--[2ß-dimetoximetil-3a,5a-di-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-l<x-il]-hept-5-cisz-enoátot kapjuk, op.: 104,5— 106,5 C°; Rf = 0,5 (5% acetont tartalmazó aceton-toluol elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellegzetes abszorpciókat mutatja (8 értékek): 3.41, 3 H, szingulett •> 3.47, 3 H, szingulett > metil-csoportok, 3.52, 3 H, szingulett J 4.59—4.61, 1 H, dublett, ) CH(OMé)2 5.17—5.70, 4 H, multiple«, 2 X )Ctf—O— és 2 ole-fines protonok H / 7.80—8.00, 2H, __// \v_coo _ 8.00—8.20, 2 H, dublett, ~~\ / \ H A termék analitikai mintája háromszoros etanolos átkristályosítás után 105—107 C°-on olvad. A dimetilacetált argon-atmoszférában 10 percen át 20 ml 2% izopropanolt tartalmazó kloroform-izopropanol elegyből és 10 ml tömény sósavból álló kétfázisú rendszerben erőteljesen keverjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd a vizes réteget 20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymásután 20 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 10 ml telített só-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot magas vákuumban való szárítással kristályosítjuk. A kapott metil-7-[2ß-formil-3a,5a-di-(4--fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il)-hept-5-cisz-enoát Rfértéke =0,4 (5% etilacetátot tartalmazó toluoletilacetát elegyben). A termék NMR spektruma (deuterokloroformban) a kívánt szerkezettel összhangban áll és az alábbi jellegzetes értékeket mutatja (8 értékek): 3.51, 3 H, szingulett, metil észter 5.3—5.6, 4 H, multiple«, ^CH— O— és olefines protonok H 7.8—8.0, 2 H, 8.0—8.2, 2 7.22—7.73, 14 H, multiple«, aromás protonok maradéka 10.01—10.14, 1 H, dublett, — CHO A termék analitikai tisztaságú mintáját (op.: 96— 97 C°) a fenti termék éteres kezelésével kapjuk. 5. példa A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az ott alkalmazott indol-5-il-oxi-metilészter helyett a megfelelő metilésztert alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) 9a,ll«,15-trihidroxi-16-(l-metil-indol-5-il-oxi)-17,-18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav; Rf = = 0,4 és 0,5 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). A nagyobb polaritású epimer tömegspektru-5 ma szerint M+ =731,3886 (C37 H 65 N0 6 Si 4 képletre számított =731,3890). A kiindulási anyagként felhasznált metilésztert a 4. példa 2. részében ismertetett módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 5-hidroxi-indol helyett 5-hidroxi-l-10 -metil-indolt alkalmazunk. A reakció a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,22 (etilacetátban), NMR spektrum deuterokloroformban 8 6.35, 1 H, indol C—3 proton 4.65, 2 H, — CO—CH20— ] 15 és a megfelelő enonon [Rf = 0,42 (25% pentánt tartalmazó pentán-éter elegyben] keresztül játszódik le. b) 16-(3-klór-indol-5-il-oxi)-9a,l loc,15-trihidroxi-17,-18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav, Rf = = 0,4 és 0,5 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetát-ecetsav 20 elegyben); M+ (a polárosabb epimerrel) =751,3335 (C36 H 62 ClN0 6 Si 4 képletre számított =751,3344). A kiindulási anyagként felhasznált metilésztert a 16-(indol-5-il-oxi)-metilészter (4. példában leírt vegyület) klórozásával a következőképpen állítjuk elő: 25 323 mg 15-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9a,lloc-di-(4--fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-tranSz-prosztadiénsav-metilésztert 3,2 ml metanol és 1,6 metilénklorid elegyében oldunk, 53 mg N-klór-szukcinimidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át 30 keverjük. A reakcióelegyet 10 ml vizes nátriumszulfát-oldatba öntjük, a képződő szuszpenziót 3X5 ml metiléndikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 16-(3-klór-indol-5-il-oxi)-15-hidroxi-9a,lloe-di-(4-fenil-35 -benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter Rf értéke 0,5 (éterben); NMR deuterokloroformban: 8 3.56, 3 H, szingulett, metilészter 4.60, 1 H, széles, C—15 proton 40 5.40, 4H, multiple«, C5, 6, 9 és 11 protonok 5.88, 2 H, multiple«, transz-olefin 6.7—8.2, 22 H, multiple«, aromás és indol C—2 protonok 8.4, 1 H, széles, indol NH proton. 45 c) 9a,ll«,15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20--tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav; a termék a 4. példa szerint előállított vegyülettel azonos. A kiindulási metilészter előállításánál az enont a következőképpen készítjük el: 50 1,89 g (2 ekvivalens) dimetil-[2-oxo-3-(indol-5-il-oxi)-propilj-foszfonátot és 178 g metil-7-[2ß-formil-3a,5oc-di-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-enoátot 50 ml toluol és 10 ml tercier-butanol elegyében oldunk és nitrogén-atmoszférában 0 C°-ra hűtjük. Ezután 4,5 ml 55 (1,5 ekvivalens) vizes, 1 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A két fázisból álló elegyet erősen keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, só-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert 60 ledesztilláljuk. A maradékot 150 g szilikagélen („Florisil" védjegy) kromatografáljuk és éter-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott 16-(indol-5-il-oxi)-15'oxo-9ocUla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13--transz-prosztadiénsav-metilészter a 4. példa szerint élő-65 állított termékkel azonos. 10
