171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására

21 171777 22 d) 9oc,lla,15-trihidroxi-16-(3-metil-indol-5-il-oxi)-17,-18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav; Rf = = 0,3 és 0,4 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). A tömegspektrum szerint M+ =731,3850 (C37

H

65

N0

6

Si

4

képletre számított =731,3890). A kiindulási anyagként felhasznált metilészter a 4. példában ismertetett és a c) bekezdésben módosított eljárással 5-hidroxi-3-metil-indolból a megfelelő foszfonáton [Rf

= 0,2 (50% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben] és megfelelő enonon [Rf

= 0,75 (25% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben)] keresztül állítjuk elő. e;9a,lla,15-trihidroxi-16-(indol-4-il-oxi)-17,18,19,20--tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav; Rf

= 0,28 és 0,32 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). A termék tömegspektruma szerint M+ =717,3734 (C36

H

63

N0

6

Si

4

képletre számított =717,3734). A kiindulási anyagot 4-hidroxi-indolból a c) bekezdés szerint a megfelelő foszfonáton [Rf

= 0,23 (etilacetátban) NMR spektrum deuterokloroformban: 8 7.0—7.3, 3 H, i 6.75, 1H, I indol protonok 6.45, 1 H, J 4.82, 2 H, — CO—CH20—] és a megfelelő enonon [Rf

= 0,24 (15% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben] keresztül állítjuk elő. f) 9a,ll«,15-trihidroxi-16-(4-metil-pirid-3-il-oxi)-17,-18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav, Rf

= = 0,31 (etilacetát, metanol és ecetsav 90: 10: 3 arányú elegyében). M+ =693,3741 (C34

H

63

N0

6

SÍ4 képletre számított = 693,3734). A.kiindulási anyagot a c) bekezdésben ismertetett eljárással 3-hidroxi-4-metil-piridinből a megfelelő foszfonáton [Rf

=

0,21 (10% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát elegyben); NMR deuterokloroformban 8 2.33, 3 H, metil 4.85, 2 H, — CO—CH20— 7.15, 1H, 1 8.0-8.35, 2

H. }

pmdm

pr0ton

°

k és a megfelelő enonon [Rf

= 0,42 (etilacetátban)] keresztül állítjuk elő. g) 16-(l,2-dimetil-mdol-5-il-oxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav; Rf

= 0,23 és 0,30 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). M+ = 745,4024 (C38

H

67

N0

6

Si

4

képletre számított = 745,4047). A kiindulási anyagot a c) bekezdésben foglaltak szerint a megfelelő foszfonáton [Rf

= 0,25 (etilacetátban), op.: 69—71 C°] és a megfelelő enonon [Rf

= 0,3 (15% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben) NMR deuterokloroformban: 8 2.34, 3 H, metil-indol C—2-nél 3.55, 3 H, N-metil 4.72, 2 H, —OC#2

CO— 6.10, 1 H, C—3 indol proton] keresztül állítjuk elő. h) 9a,lla,15-trihidroxi-16-(indol-3-il)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav; Rf

= 0,42 és 0,45 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben), M+=701,3790 (C36

H

63

N0

5

Si

4

képletre számított = = 701,3785). A kiindulási anyagot a c) bekezdésben foglaltak szerint a megfelelő foszfonáton [Rf

= 0,22 (etilacetátban), NMR deuterokloroformban 55 8 3.0—3.7, 5 H, aromás protonok 4.0, 2 H, — CO—Ctf2-indol] és a megfelelő enonon [Rf

=

0,11 (20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben); NMR deuterokloro-5 formban 8 3.58, 3 H, metil észter 3.98, 2 H, — CO—CH2-mdo\] keresztül állítjuk elő. i) 9a,lla,15-trihidroxi-16-(6-metil-pirid-2-il-oxi)-17,-10 18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav; Rf

= 0,32 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). A tömegspektrum szerint M+ = 693.3726 (C34

H

63

N0

6

Si

4

képletre számított = 693,3734). A kiindulási anyagot a 4. példában leírt módon 2-15 -hidroxi-6-metil-piridinből a dimetil-[3-(6-metil-pirid-2--il-oxi)-2-oxo-propil]-foszfonáton [Rf

= 0,35 (etilacetátban); NMR deuterokloroformban: 8 7.46, 1 H, i 6.64, 1 H, \ piridin protonok 20 6.72, 1 H, J 2.36, 3 H, metil] és a megfelelő enonon keresztül, a következőképpen állítjuk elő: n-butil-lítiumot (71 \ú, 2,29 mólos hexános oldat) argon-atmoszférában 37,5 \L\ N-izopropil-ciklo-25 hexilamin 0,5 ml 1,2-dimetoxi-etános oldatához adunk — 78 C°-on. Az elegyet 15 percen át —78 C°-on keverjük, majd 51 mg dimetil-[3-(6-metil-pirid-2-il-oxi)-2--oxo-propil]-foszfonát 2 ml 1,2-dimetoxi-etános oldatával — 78 C°-on 15 percen át kezeljük. 78,5 mg 30 porított metil-7-[2ß-formil-3a,5a-di-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-loc-il]-hept-5-cisz-enoátot adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 100 \ú jégecetet és 100 \A vizet adunk hozzá és az 1,2-dimetoxi-etánt szoba-35 hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 X10 ml etilacetát és 5 ml só-oldat között megoszlatjuk és az etilacetátos réteget elválasztjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, amaradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt enont, azaz a 16-(6-metil-pirid-2-il-oxi)-15-40 -oxo-9a,l la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor--5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert kapjuk, Rf

= 0,26 (20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben). j) 9«,ll«,15-trihidroxi-16-(2-metil-pirid-3-il-oxi)-17,-45 18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav, Rf

= = 0,85 (2% ecetsavat tartalmazó ecetsav-metanol elegyben). A tömegspektrum szerint M+ = 693,3727 (C34

H

63

N0

6

Si

4

képletre számított = 693,3734). A kiindulási anyagot a 4. példában leírtak szerint 50 3-hidroxi-2-metil-piridinből a dimetil-[2-oxo-3-(2-metil-pirid-3-il-oxi)-propil]-foszfonáton [Rf

=

0,31 (10% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát elegyben); NMR deuterokloroformban 8 2.55, 3 H, metil 4.85, 2 H, — CO—C#20— 7.0—7.15, 2 H, 1 8 15 1 H I Páráin protonok. és a megfelelő enonon keresztül a következőképpen ál-60 Htjuk elő: 15,6 mg nátriumhidridet (60%-os olajos diszperzió) vízmentes pentánnal olajmentesre mosunk, majd 2 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban szuszpendáljuk. Szobahőmérsékleten 123 mg fenti foszfonát 3 ml vízmentes 65 1,2-dimetoxi-etános oldatát adjuk lassan hozzá. Az eléli