171769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(2-furfuril)-4-klór-5-szulfamoil-antranilsavat tartalmazó nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítására

5 171769 6 dúlása a megadott határértékeken belül van, ilymódon késleltetett módon széteső, illetve szabályozott hatóanyag felszabadulással rendelkező gyógyszereket lehet előállítani. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál például a következő segédanyagok alkalmazhatók: polietilén, polivinilklorid, különböző polimerizációs fokú polietilénglikol, zsírsavészterek, zsíralkoholok, szintetikus vagy természetes eredetű viaszok, paraffinok, zsírsavamidok, poliakrilát-vegyületek, alginsav és származékai, cellulóz-származékok, kazein, szilikonok, sellak, vinilpolímerek maleinsavanhidriddel képzett kopolimerjei, növényi eredetű duzzasztószerek, zselatin. A találmány szerinti eljárás további kiviteli változata szerint a furoszemidet megfelelő ioncserélő gyantához is köthetjük, ilyen poliakrilát alapú tercier amin vagy kvarterner ammóniumcsoportot is tartalmazó ioncserélők a következők: Dower 2X8, Amberlite 1RA 68, Amberlyst A 21, Amberlyst A 26. A hatóanyagok megfelelő komplexképző anyagokkal is reagáltathatok, ilymódon olyan készítményeket lehet előállítani, amelyből a hatóanyag felszabadulása szabályozott módon történik. Az ej eljárásváltozat szerint specifikus bevonattal rendelkező kapszulákat állítunk elő, vagy olyan kapszulákat, amelyeknek alapanyaga akként van módosítva, hogy a kapszulában levő hatóanyag felszabadulása megfelelően szabályozott módon történjen. Az ilyen speciális bevonatok vagy kapszulaanyagok összetétele azonos lehet a b) eljárási változatban leírt anyagokéval. Az e) eljárásváltozat szerint előállított zselatinalapú depot-hatású kapszula esetében az emészthető folyadékban a kapszula anyaga könnyen diszpergálódik. Az emésztő folyadék például a gyomor—bél-huzam közege lehet, ilyenkor a hatóanyag a porózus mátrixból késleltetett módon felszabadul a kapszula tartalmának megszilárdulása után. Ennek megfelelően a kapszula összefüggő gélt képez, amely matrix alakjában a hatóanyagot foglalja magában és ez kerül érintkezésbe vízzel vagy a savas jellegű gyomorfolyadékkal. Ez a matrix azután az emésztőnedvekben lassan elbomlik és ezáltal a hatóanyag késleltetett módon felszabadul. Az utóbbi típusú gyógyászati készítmény anyagaként a Scherer-féle késleltetett hatású lágyzselatin kapszulát említjük példaként, amely segédanyagként polietilént, sellakot és fiziológiailag elfogadható polialkoholokat tartalmaz. A következő példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről részletezzük: 10 15 20 25 30 2. példa Késleltetett hatóanyag felszabadulással rendelkező mátrixot tartalmazó bevonatos tabletták: A) Tablettamag összetétele 40 45 1 tablettára 100 000 db tablettára 1. Furoszemid 60,0 mg 6,00 kg 2. Laktöz 53,0 mg 5,30 kg 3. Mikrokristályos cellulóz 15,0 mg 1,50 kg 4. Ultraamilopektin 5,0 mg 0,50 kg 5. Finomdiszperzitású kovasav 3,0 mg 0,30 kg 6. Talkum 2,0 mg 0,20 kg 7. Hidrogénezett ricinusolaj 25,0 mg 2,50 kg 8. Ultraamilopektin 10,0 mg 1,00 kg 9. Talkum 5,0 mg 0,50 kg 10. Finomdiszperzitású kovasav 1,0 mg 0,10kg 11. Magnéziumsztearát l,0mg 0,10 kg 180,0 mg 18,00 kg Az 1—7. komponenseket homogén módon elkeverjük és a komponensekből 0,6—1,2 mm-es részeeskeméretű granulákat készítünk. Hengeres malomban a külső fázist képező 8—11. komponenseket egyenletesen hozzákeverjük az 1—7. komponensekből álló granulátumokhoz. Az elporított granulátumokat bikonvex tablettamagokká préseljük, amelyeknek átmérője 8 mm, végsúlyuk 180 mg. 35 B) Bevonat: A tablettamagokra cukorból, zselatinból, arabmézgából, kalciumkarbonátból, színezékekből és sitnítóviaszból álló bevonatot hordunk fel ismert módon. Az így kapott gyógyászati készítményből a hatóanyag in vitro felszabadulása a Dibbern-féle sejtáteresztési módszerrel meghatározva a következő: Első óra után 1,2 pH-értéken: 1% Második óra után 5,5 pH-értéken: 12—17%. 3. példa Késleltetett hatóanyag felszabadulással rendelkező 50 mátrixot tartalmazó pilulák 1. példa Furoszemid makrokristályok előállítása 80%-os etanolból kristályosítva furoszemid kristályokat állítunk elő és szitálással való frakcionálással 0,3— 0,4 mm-es szemcse nagyságú frakciót különítünk el. A makrokristályos hatóanyagból 60 mg-ot keményzselatin kapszulákba töltünk. A hatóanyag in vitro felszabadulása a Dibbern-féle sejtáteresztési módszerrel meghatározva a következő: Első óra után 1,2 pH-értéken: Második óra után 5,5 pH-értéken: 1% 17%. 0,3—0,6 mm részecskeméretű granulátpraokat állítunk elő az 1 918 685 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban leírt berendezésben az 55 alábbi komponensek olvadékából: Furoszemid 60,0 mg Polioxietilén-szorbitán-monooleát 81,8 mg Viaszsav glikolésztere 152,2 mg 294,0 mg 60 A pirulákból 294 mg mennyiséget keményzselatin kapszulákba töltünk. A hatóanyag in vitro felszabadulása a Dibbern-féle sejtáteresztési módszerrel meghatározva a következő: Első óra után 1,2 pH-értéken: 3,5% 65 Második óra után 5,5 pH-értéken: 20,0%. 3