171754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil- 4,6- dihalogén-fenol-származékok előállítására

5 171754 6 Az N-[2-(N',N'-dietil-karbamil-metoxi)-3,5-dibróm-benzil]-terc-butilamin-hidroklorid toxikussága szintén csekély. Az egéren és patkányon mért toxikussági értékek: Akut toxikusság: DL50

i. v., egéren = 44 mg/kg DL50

orálisan, egéren = 344 mg/kg DL50

orálisan, hím patkányon = 480 mg/kg Rövid idejű toxikusság (Lim és munkatársai szerint): DL50 orálisan, hím patkányon = 535 mg/kg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 300 ml 35%-os formaldehidoldat és 2 liter dioxán elegyét 10 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten, keverés közben 453 g N-metil-ciklohexil-amint csepegtetünk hozzá. Ezután 1008 g 2,4-dibróm-fenolt adunk az elegyhez majd 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután pedig vákuumban szirupszerű sűrűségre bepároljuk. Az így kapott barna szirupot metanollal hígítjuk és lehűtjük; dörzsölés hatására kristályosan kiválik az N-(2-hidroxi-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexil-amin. Ezt a terméket szűréssel elkülönítjük és a szűrőn metanollal mossuk, majd megszárítjuk; az így kapott termék olvadáspontja 65—67 °C. Hozam: 81,0%. A fenti eljárás során kapott anyalúgból alkoholos hidrogén-klorid-oldat hozzáadása útján a fenti vegyület további mennyiségének hidrokloridját kapjuk; a hidroklorid etanolból történő átkristályosítás után 182— 186°C-on olvad. Hozam: 98,6%. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárással kapott bázis 100 g-ját 150 ml dimetil-formamidban oldjuk és ehhez az oldathoz keverés közben, részletekben hozzáadunk 6,08 g lítium-amidot. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ig emelkedik. A kapott tiszta oldatból, rövid idő alatt színtelen poralakú termék válik ki, amely a kiindulási vegyület lítium-fenolátja; olvadáspontja 130 °C. 3. példa Az 1. példa szerint előállított bázist 200 g-ját 600 ml acetonban oldjuk és ehhez az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 105 ml 29%-os nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük, aminek hatására kiválik a kiindulási vegyület nátrium-fenolátja, amely 200—203 °C-on olvad. Hozam: 91,0%. 4. példa 8,6 g acetil-kloridot 20 ml kloroformban oldunk és ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük az 1. példa szerint előállított bázis 37,7 g-jának 100 ml kloroformmal készített oldatához. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután lehűtjük, vízzel 5 mossuk» kristályos nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés izopropanolban oldjuk és ebből az oldatból alkoholos hidrogén-klorid-oldat és éter hozzáadása útján leválasztjuk a N-(2-acetoxi-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexil-amin 10 hidrokloridját. Ez a hidroklorid etanolból történő átkristályosítás után 188—192 °C-on olvad. Hozam: 83,5%. 5. példa 15 7,66 g 2. példa szerint előállított lítium-fenolát-származékot 300 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 3,43 g etil-jodid 10 ml dimetil-formamiddal készített 20 oldatát. 2 óra múlva a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékból 25 alkoholos hidrogén-klorid-oldattal való kezelés útján az N-(2-etoxi-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexil-amin kristályos hidrokloridját kapjuk, amely etanolból történő átkristályosítás után 205 °C-on olvad. Hozam: 37,8%. 6. példa 80 g terc-butil-amint 350 ml dioxánban oldunk, az 35 oldatot 15 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 95 ml 35%-ös formaldehid-oldat és 100 ml dioxán elegyét. Az elegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd 80 °C hőmérsékletre melegítjük és 4 óra alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 252 g 2,4-dibróm-fenol 40 250 ml dioxánnal készített oldatát, miközben a reakciótermék főtömege kiválik a reakcióelegyből. A hozzácsepegtetés befejezése után az elegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd lehűtjük, a képződött csapadékot leszívatással szűrjük, a szűrőn etanollal mossuk és megszárít-45 juk. A fenti eljárás során kapott dioxános anyalúgot és az alkoholos mosófolyadékot betöményítjük és így további termék-mennyiséget nyerhetünk ki. A dioxános koncentrátumból etanolos hidrogén-klorid-oldattal való 50 melegítés útján hidroklorid alakjában nyerhetjük ki a még visszamaradt terméket; ezt azután víz és kloroform elegyében nátrium-hidrogén-karbonáttal történő kezelés útján a szabad bázissá alakítjuk át. A fenti módokon kapott összhozam 268 g (az elméleti 55 mennyiség 79,5 %-a). A terméket etilacetátból átkristályosítjuk és így színtelen nemezesedett tűkristályok alakjában kapjuk az N-(2-hidroxi-3,5-dibróm-benzil)-terc-butilamint, amely 173—175 °C-on olvad. 7. példa A 6. példa szerint előállított bázis 6,74 g-ját 10 ml hexametil-foszforsav-triamidban szuszpendáljuk és eh-65 hez a szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetünk 3