171754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil- 4,6- dihalogén-fenol-származékok előállítására
3 171754 4 reakció, a —NR]R2 aminocsoport kvaternizálódása a találmány szerinti reakciókörülmények között gyakorlatilag nem következik be. Halogén-fenolok aminometilezési eljárása elvileg már ismeretes, vö.: J. Am. Chem. Soc. 7.4, 1518 (1952). 5 2,4-dihalogén-fenolok esetében leírtak már egy amidometilezési eljárást, tehát egy Tscherniac-Einhorn-reakciót is(vö.: 2 163 911 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű 10 vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Hidrokloridjaik vízben és kloroformban általában igen jól oldódnak és így kiegyensúlyozott hidrofil és lipofil tulajdonságokat mutatnak. Különösen az olyan származékok, amelyek R3 helyén N,N-dialkilkarbamil- 15 -alkil-csoportot tartalmaznak, erős diuretikus és szaluretikus hatásokat mutatnak; egyes származékok szekretolitikus hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható új ható- 20 anyagok egy jellemző képviselőjének, az N-[2-(etoxikarbonil-metoxi)-3,5-dibróm-benzil]-N-metil-ciklohexil-amin-hidrokloridnak a szekretolitikus hatását nyulakon vizsgáltuk, W. F. Perry és E. M. Boyd módszerével, az ismert brómhexin-hidroklorid ugyanilyen körülmények 25 között mért hatásával összehasonlítva. A kapott eredményeket az 1. ábrán foglaltuk össze; a grafikonon feltüntettük a hatóanyagot nem tartalmazó oldószerrel kapott értékeket is. Ezen a grafikonon a vízszintes tengelyen áz egyes mérések között eltelt időközt tüntettük 30 fel órákban, a függőleges tengely pedig a bronchiális szekréciónak a kísérleti szer beadása által előidézett változását adja meg százalékban. A grafikon három görbéje az alábbi szerek beadásával kapott szekrécióváltozásokat tünteti fel: 35 a) 32 mg/kg N-[2-(etoxikarbonil-metoxi)-3,5-dibróm-benzil]-N-metil-ciklohexil-amin-hidroklorid 4 mj/ kg fiziológiás nátrium-klorid oldatban; b) 32 mg/kg brómhexin-hidroklorid 4 ml/kg fizioló- 40 giás nátrium-klorid-oldatban, c) 4,0 ml/kg fiziológiás nátrium-klorid-oldat, hatóanyag nélkül. Látható a grafikon adataiból, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyag hatása a kísérlet egész tattaina aíjatt határozottan félülmúlja az ismert brómhexin-hidroklorid hatását. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok toxikussága rendkívül csekély. Az N-[2-(etoxikarbonil-metoxi)-3,5-dibróm-benzil]-N-metil-ciklohexil-amin-hidroklorid szokásos módon mért toxikussági értékei: Akut toxikusság: DL50 i. v., egéren = 302 mg/kg DL50 orálisan, egéren = 1563 mg/kg DL50 orálisan, patkányon = 2680 mg/kg Rövid idejű toxikusság (Lim és munkatársai szerint): DL50 orálisan, patkányon = 1832 mg/kg. AzN-[2-(etoxikarbonil-metoxi)-3,5-dibróm-benzii]-N-metil-ciklohexil-amin-hidroklorid köhögéscsillapító hatását Charlier és munkatársai módszerével, citromsav-permettel kezelt tengerimalacon; már 7,5 mg/kg adag határozott köhögéscsillapító hatást mutatott. AzN-[2-(etoxikarbonil-metoxi)-3,5-dibróm-benziíJ-N-metil-ciklohexil-amin-hidroklorid broncholitikus hatását Castillo és De Beer módszerével mértük; a DE50-érték körülbelül 8.10"4 . Az új (1) általános képletű vegyületek diuretikus és szalurelikus hatását patkányon, Kagawa és Kató módszerével mértük; e mérésekhez a találmány szerinti új hatóanyagok egy másik jellemző képviselőjét, az N-[2--(N',N'-dietil-karbamil-metoxi)-3,5-dibróm-benzil]-terc-butilamin-hidrokloridot alkalmaztuk, az ismert furoszemid — 3-szulfamoil-4-klór-6-furfurilamino-benzoesav— ugyanilyen körülmények között mért hatásával összehasonlítva. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a táblázat „Hatóanyag" oszlopában (A) a találmány szerinti fenti új vegyülettel (B), a furoszemiddel kapott értékeket jelenti. A „Na", „K" és „Cl" oszlopokban megadott értékek milliekvivalensekben adják meg a kiválasztott ion-mennyiségeket 1 kg patkány-testsúlyra vonatkoztatva. A diuretikus és szaluretikus hatás mérése Hatóanyag Adagolás mg/kg per os Vizelet-térfogat, ml 6 óra alatt, 1 kg patkánytestsúlyra Na K Cl Na/K (A) 10,0 27,83 0,634 0,450 0,654 1,409 (B) 10,0 19,69 0,597 0,467 0,687 1,278 (A) 20,0 32,93 0,932 0,659 0,640 1,414 (B) 20,0 24,05 0,910 0,603 1,260 1,509 (A) 40,0 48,69 2,050 1,687 2,069 1,215 (B) 40,0 45,55 3,337 1,375 4,584 2,427 (A) 60,0 57,74 3,004 2,397 3,610 1,253 (B) 60,0 46,69 3,339 1,367 5,316 2,443 jvoniroii~ -állatok — 18,81 0,337 0,338 0,223 0,997 2
