171729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentahalogénfenil-malonsavészterek előállítására
3 171729 4 Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (III) általános képletu vegyület piridin-, vagy N,N-dimetil-anilin-sójához adagoljuk a savkloridot, de adagolhatjuk fordítva is. Alkalmazhatunk más sókat is. 5 Amennyiben az észterképzést egy pentaklórfenol-sóval 10—15 C° között végezzük, a reakció folyamán keletkezett biszpentaklórfenil-észter azonnal kiválik az oldószerből, a különböző félészterek pentaklórfenil-észterei azonban általában csak az oldószer lepárlása 10 és a maradéknak alkohollal vagy éterrel eldörzsölése után válnak ki kristályosan. A szubsztituált maionsavak biszpentaklórfenil-észterei, valamint a különböző félészterek pentaklórfenollal 15 képezett vegyes észterei alkoholban nem oldódnak és mellőlük a szennyező anyagok jól eltávolíthatók. A szubsztituált maionsav félészterei pl. a 3 557 090 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sze- 20 rint készíthetők el. érzékeny aminők acilezésére, pl. 6-amino-penicillánsav, vagy 7-dezacetil-cefalosporánsav esetében. Igen előnyösen alkalmazhatunk kiindulási anyagként 3-tienil- vagy 3-furil-, vagy 3-metoxi-fenil-, vagy 4--metoxi-fenil- vagy 3-piridil- vagy o-klór-fenil- vagy o-bróm-fenil-, vagy p-klór-fenil- vagy p-butoxi-fenil-malonsav-dihalogenideket, vagy a megfelelő monohalogenid-félésztereket. Ezen kiindulási anyagokból a megfelelően szubsztituált származékokhoz jutunk, amelyek pl. a penámvagy cefem-gyűrű acilezésekor értékes, ismert gyógyszerekhez vezetnek. A monoszubsztituált malonsav-származékok pentaklórfenil-észtereivel való sikeres N-, illetve O-acilezés alacsony hőmérsékleten tercier bázis jelenlétében annál meglepőbb, mert diszubsztituált maionsavak pentaklórfenil-észterei, vagy a borostyánkősav pentaklórfenil-észterei csak magas hőmérsékleten reagálnak primer aminokkal. Találmányunk szerint előállíthatók a szubsztituált maionsav biszpentaklórfenil-észterei magukból a (II) általános képletű savakból is foszforoxikloriddal és pentaklórfenollal piridin jelenlétében. A (II) általános képletű vegyületeket célszerűen valamely alkalmas oldószer jelenlétében visszük reakcióba. Amennyiben pentaklórfenollal végezzük el a reakciót, a legelőnyösebben alkalmazható oldószerként acetont, acetonitrilt vagy diklórmetánt alkalmazhatunk. Foszforoxid jelenlétében ömledékben is dolgozhatunk, 60— 100 C° közötti hőmérsékleten. Vegyes észterek előnyös előállításmódja továbbá az a változat, melynél a megfelelő félészterek szabad karboxilcsoportját reagáltatjuk pentahalogénfenollal vagy valamely sójával, vízelvonószer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Hasonló N-acilezésekhez eddig malonsav-halogenideket használtak. Ezeknek több hátrányuk volt. Mivel 25 a maionsavak dikloridjait tisztán előállítani csak nehézségekkel lehet — a vegyületek erős polimerizációs hajlama miatt —, így a velük való acilezés is számos mellékterméket adott. A maionsav és származékainak halogenidjei igen 30 könnyen bomlanak és nem tárolhatók. A találmányunk szerinti vegyületek jól tárolhatók. A találmányunk szerinti új pentahalogénfenil-észterekben a fenil-csoport halogén-helyettesítői fluor, klór, bróm vagy jód lehetnek. Az általános képletekből és a 35 példákból kitűnően jelen találmányunk kiterjed mind a vegyes észterekre, mind a pentahalogénfenil-csoporttal mindkét karboxil-csoportos észterezett származékokra. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. 40 Igen értékes közbenső termékekhez jutunk, ha fenilmalonsav, vagy egy R1 -csoporttal szubsztituált fenilmalonsav reakcióképes származékát első lépésben benzilalkohollal, 5-indanollal, etanollal, metanollal, fenollal, allilalkohollal, triklóretanollal, p-nitro-benzilalkohollal, fenacil-alkoholokkal, vagy p-nitro-fenacilalkohollal észterezzük, majd az így kapott félészterek savhalogenidjeit pentahalogénfenollal, vagy sójával, vagy a félésztereket diciklohexilkarbodiimid vagy foszforoxiklorid jelenlétében pentahalogénfenollal reagáltatjuk. Kiindulási anyagként (II) általános képletű maionsavak kloridjait, bromidjait vagy jodidjait alkalmazhatjuk, a szabad karbonsavakon kívül. A találmányunk szerint előállított maionsavészterek újak és értékes közbenső termékek elsősorban malonsavamidok előállítására, tercier bázisok jelenlétében. Igen alkalmasak a szerves kémia különböző területén minden olyan esetben, amikor peptidkötés kialakításával primer aminocsoportot kívánunk szelektíve acilezni és további szabad karbonsav-gyökre van szükség a molekula acilező részében. Előnyösen alkalmazhatók Példák 1. Fenilmalonsav-biszpentaklórfenil-észter 45 72 g (0,4 mól) fenil-malonsavat 600 ml metilénkloridban szuszpendálunk és hozzáadunk 176 g (0,8 mól) foszforpentakloridot. Két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd ledesztilláljuk a metilénkloridot. 50 Az így kapott maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk és állandó keverés mellett szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 213 g (0,8 mól) pentaklórfenolnak 80 ml (0,8 mól) piridint tartalmazó 800 ml metilénkloridban készített oldatához. Fehér csapadék képző-55 dik. Ezt 30 percig keverjük, szűrjük. A szűrőn levő anyagot vízmentes etanollal mossuk, így 251 g fenilmalonsav-biszpentaklórfenil-észtert kapunk. Kitermelés 92%, op.: 215—217 C°. Analízis: 60 számított: C = 37,7%; H = 0,7%; Cl = 54,4%; talált: C =37,15%; H = 1,0%; Cl = 54,0%. IRspektrum: 1810 cm-1 észter, 1880 cm -1 észter 1360cm_ ', 1390cm _ ' pentaklórfenilcsoport. 2. A következő malonsav-származékok biszpenta-65 klórfenil-észterei készíthetők ezzel az eljárással: 2í
