171726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-ol származékok előállítására
171726 A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek sorában elsősorban azok előnyösek, amelyek X helyén egy -CH—CH,—CH— Het í R, (Ib) I OH általános képletű csoportot — ahol Rj jelentése a fentivel egyező — tartalmaznak. A találmány keretébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek lehetséges sztereoizomerjeinek és optikailag aktív alakjainak, valamint ez utóbbiak elegyeinek, különösen a racemátoknak az előállítása. A (Het) csoport fenti meghatározásának keretében különösen a következő szubsztituensek előnyösek: a pirrol, pirazol, imidazol, furán, tiofén, tiazol, piridin, piridazin, pirimidin és pirazin heterociklusos vegyületek gyökei. Ha az R2 és R 3 szubsztituensek a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal és adott esetben egy további oxigénvagy kénatommal egy telített öt- vagy hattagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek, akkor ez a gyűrűs csoport elsősorban a pirrolidin, piperidin, morfolin vagy tiomorfolin gyöke lehet. Az (I) általános képletű vegyületek aldehidkondenzációs termékei a (II) általános képletű oxazolidinok — e képletben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek valamely R4—CHO általános képletű aldehiddel — ahol R4 jelentése a fentivel egyező — való kondenzációja útján keletkeznek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak képzésére szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók. Az e célra alkalmas savak példáiként a sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, citromsav, adipinsav és naftalin-1,5-diszulfonsav említhetők. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű l-fenoxi-3-amino-propán-2-olt valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy H—Y molekula lehasítása közben; e képletekben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel, amennyiben pedig X helyén egy —C=CH—CO— Het I Rí (la) -OK általános képletű csoport áll, akkor Y egy —OH, vagy —ONa csoportot is képviselhet. A fenti reakciót általában valamely erre alkalmas oldószer vagy diszpergálószer jelenlétében folytatjuk le és a reakcióban részt vevő anyagokat ebben oldjuk, illetőleg szuszpendáljuk. E célra alkalmas oldószerek illetőleg diszpergálószerek például a következők: aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol; ketonok, mint aceton vagy metil-etilketon; halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, szén-tetraklorid, klórbenzol vagy diklór-metán; éterek, mint tetrahidrofurán 5 vagy dioxán; szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, mint dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon. Oldószerként különösen poláros oldószereket, például alkoholokat alkalmazhatunk. Ilyen célra alkalmas alkoholok például a metanol, etanol, izopropanol, 10 terc-butanol és hasonlók. A reakciót 20 °C és az alkalmazott oldószer illetőleg diszpergálószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakció gyakran már környezeti hőmérsékleten jól végbemegy. Ha a kiindulási vegyület X helyén egy -C^CH-CO-0 (la) Rí 20 általános képletű csoport áll, akkor a reakció valamely sav, előnyösen sósav hozzáadása útján gyorsítható. Megfelelnek azonban erre a célra egyéb savak, például karbonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav vagy vajsav, szulfonsavak, mint benzolszulfonsav, 25 p-toluolszulfonsav, továbbá ásványi savak, mint kénsav vagy foszforsav is. Ha kiindulási vegyületként Y helyén —OH csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a reakció gyorsítására elegendő valamely sav, például ecetsav vagy hangyasav 30 katalitikus mennyiségét alkalmazni. Ha Y helyén —ONa vagy —OK csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, akkor az említett savat körülbelül 1 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. 35 Sav hozzáadása helyett gyorsíthatjuk a reakciót oly módon is, hogy a (III) általános képletű kiindulási vegyületet annak valamely sója, például hidrogénhalogenidje alakjában alkalmazzuk. Ha olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amely 40 Y helyén halogénatomot tartalmaz, akkor ezt a (IV) általános képletű vegyületet a hidrogénhalogenid alakjában is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti előállítási eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós só alakjában, 45 vagy pedig valamely savmegkötőszernek, mint kálium* -karbonátnak vagy nátrium-karbonátnak a hozzáadása esetén szabad amin alakjában kapjuk. A találmány szerinti eljárás (IV) általános képletű kiindulási vegyületei az X jelentésétől függően vagy az 50 (V) általános képletű prog-2-én-l-on-, vagy a (VI) általános képletű propán- 1-ol-származékok. Az (V) és (VI) általános képletekben Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Hal pedig halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel. 55 Az Rj helyén metilcsoportot tartalmazó és így az (V) általános képletnek megfelelő szűkebbkörű (V) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (Vila) általános képletű heterociklusos karbonsavésztert — ahol R2 rövidszénláncú alkilcsoportot kép-60 visel —, különösen metil- vagy etilésztert az alkalikus észter-kondenzáció reakciókörülményei között acetonnal reagáltatunk, vagy pedig valamely ecetsav-észtert, különösen ecetsav-metilésztert vagy -etilésztert analóg körülmények között valamely (Vllb) általános képletű 65 metil-ketonnal reagáltatunk, amint ezt a csatolt rajz 2
