171722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido)-3-metil-3-cefém-4 karbonsav származékok előállítására
171722 9 10 rilt adunk, 42 C° hőmérsékletre melegítjük és trietilaminnal 4,5-re állítjuk be a pH-ját. Az oldatban gyors kristályosodási folyamat indul meg. 30 percen át 42 C° hőmérsékleten tartjuk a szuszpenziót, a terméket szűréssel elkülönítjük, acetonitril és víz 4:1 arányú elegyével, majd acetonitrillel mossuk és levegőn szárítjuk. A szárítást csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében, szobahőmérsékleten folytatva 152 g tiszta 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)acetarnido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület 1 g-nyi mennyiségét 50 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomáson, áramló levegő alatt szárítjuk, amikor analitikai vizsgálatokra alkalmas, 200 C hőmérsékleten bomló mintát kapunk. Elemanalízis C16 H 16 C1N 3 0 5 S képletre: Számított: C =48,24; H =4,05; N = 10,56; Cl =8,92%; Mért: C =47,94; H =4,38; N = 11,64; Cl= 8,08%. 3. példa A 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav tisztítása 1500 ml vízhez 151 g 7-[D-<x-amino-a-(3-klór-4--hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat adunk, majd cseppenként addig adunk a szuszpenzióhoz 6 n vizes hidrogénklorid oldatot, amíg pH-ja 1,4 lesz, amikor oldatot kapunk. A kis mennyiségű csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet pH-ját 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 4-re állítjuk be, a kivált kis mennyiségű színes csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet nem szolvatált kristályokkal beoltva megindítjuk a kristályosodási folyamatot, amely kezdetben lassú, majd körülbelül 30 perc múlva felgyorsul. 1 órán át 22 C°, majd 30 percen át 5 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a szuszpenziót, szűrjük, a szűrési maradékot 3 X 200 ml vízzel mossuk és levegőn, majd csökkentett nyomáson, foszforpentoxid felett súlyállandóságig szárítjuk. így 117 g tiszta 7-[D-oc-amino-a-(3--klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az így előállított vegyület optikai forgatóképessége [a] M -f, c ° = + 164,1° (konc: 1%, 0,1 n HCl). Elemanalízis C16 H 16 C1N 3 0 5 S képletre: Számított: C =48,24; H =4,05; N = 10,56; Cl= 8,92%; Mért: C =47,77; H =4,10; N = 10,44; Cl= 8,43%. H2 0 = 1,54%. Bomláspont: 222 C°. 4. példa A 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav bisz-antrakinon-l,5-diszulfonsavas sójának előállítása 100 ml vízhez 9 g 60—80%-os tisztaságú, a kiindulási savval szennyezett 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat adunk, majd 6 n vizes hidrogénkloriddal 2-re állítjuk be a szuszpenzió pH-ját, amikor oldatot kapunk. 8,24 g (0,02 mól) antrakinon-l,5-diszulfonsav-dinátriumsót adunk az oldathoz, 2-es pH-értéken 1 órán át keverjük az elegyet, majd szűréssel elkülönítjük a 7-[D-a-amino-<x-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-5 -karbonsav nyers bisz-antrakinon-l,5-diszulfonsavas sóját. A szűrési maradékot forró vízből kikristályosítva 6 g súlyú terméket kapunk. Elemanalízis C46 H 40 Cl 12 N 6 O l!j S4.H2O képletre: Számított: C =46,73; H = 3,49; S = 10,85; H2 0 = 1,5; 10 N= 7,11%; Mért: C =46,11; H = 3,86; S = 10,75;H2 0 = 3,23; N= 6,81%. 6 g 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavas bisz-antrakinon-l,5-di-15 szulfonsav sót 50 ml víz és 20 ml acetonitril elegyében szuszpendálunk és keverés közben 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 5-re állítjuk be a szuszpenzió pH-ját. Ezután szűrjük az oldatot, a szűrletet tartalmazó edény falát „kapargatjuk". így acetonitriles szolvátként 20 egy mól acetonitrilt tartalmazó, 3,45 g mennyiségű, igen tiszta 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az oldószert szárítással távolítjuk el a termékből, [a] 25 £°= +157° (konc: 0,25%, 0,1 n hidrogén-25 klorid). 5. példa 30 AJ A D—N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetsavas-nátriumsó előállítása 320 ml metanolban 3,02 g (0,078 mól) nátriumhidroxidot oldunk, az oldathoz keverés közben 13,4 g 35 (0,08 mól) D-( — )-2-(p-hidroxifenil)-glicint adunk, az elegyet visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 30 perc alatt 9,6 ml (0,088 mól), 80 ml metanollal elegyített acetecetsavas-metilésztert adunk hozzá. További 30 percen át melegítjük a reakcióelegyet, majd 40 desztillációval eltávolítjuk a metanolt. A desztilláció közben annyi toluolt adunk az oldathoz, hogy annak térfogata mindig azonos maradjon. Amikor a desztillálódé szuszpenzió belső hőmérséklete eléri a 100 C°-ot, jégfürdőben lehűtjük, és a hűtést 4 órán át folytatjuk. 45 Ezután szűrjük, a szűrési maradékot toluollal alaposan mossuk, levegőn szárítjuk. A szárítást csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében folytatva 19 g D—N-(2-metoxi-karbonil-1 -metil- vinii)-a-amino-oc-(4--hidroxifenil)-ecetsav-nátriumsót kapunk. 50 Elemanalízis C13 H 14 N0 5 Na képletre: Számított: C = 54,35; H =4,92; N =4,88%; Mért: C = 53,98; H =5,18; N =4,90%. B) A 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenii)-acetamido]-3--metil-3-cefém-4-karbonsav előállítása 55 1. 225 ml vízmentes, — 10 C° hőmérsékletű acetonhoz keverés közben 11 ml klórhangyasavas-etilésztert, majd 6 ml acetonnal készített 1%-os N-metil-morfolint, végül 28,7 g (0,1 mól) D—N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-ecetsav-nátriumsót adunk, 60 majd — 10 C° hőmérsékleten 20 percen át keverjük a szuszpenziót. Ezután Büchner-tölcsérben, „Celite" 1/8 diatomaföldből készült előmosott szűrőrétegen gyorsan (csökkentett nyomáson) szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet azonnal 62,5 ml víz, 125 ml aceton és 14 ml (0,1 mól) 65 trietilamin 21,4 g (0,1 mól) 7—ADCA-at tartalmazó, 5
