171722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido)-3-metil-3-cefém-4 karbonsav származékok előállítására
171722 11 12 - 10 C° hőmérsékletű elegyéhez engedjük. 30 percen át —10 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, pH-ját 6 n vizes hidrogénkloriddal 6,4-re állítjuk be, majd 15 perc múlva a nem reagált 7—ADCA-at szűréssel elkülönítjük és acetonnal alaposan mossuk. Az egyesített szűrletet (600 ml) jégfürdőben, 5 C° hőmérsékleten keverjük, és a keverés közben egy adagban 7 ml 90%-os hangyasavat adunk hozzá. Körülbelül 1 óra múlva kristályosodási folyamat indul meg. 2 óra múlva cseppenként, 2 óra alatt 75 ml étert adunk a szuszpenzióhoz, majd egy éjszakán át (körülbelül 14 óra) keverjük. Ezután szűréssel elkülönítjük a terméket, aceton és víz 9: 1 arányú elegyével, majd acetonnal alaposan mossuk és levegőn szárítjuk. A szárítást egy éjszakán át csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében folytatjuk, amiután 14 g 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 2. Metanol és víz 95 : 5 arányú elegyének 800 ml-ében melegen (50 C°) 60 g 7-[D-«-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat oldunk, az oldatot szűrjük és a kristályosodás megindítására „kapargatjuk" az edény falát. 20 órán át 10 C° hőmérsékleten hagyjuk állni a szuszpenziót, ami után szűréssel elkülönítjük a terméket. Csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében kivitelezett, 24 órán át tartó szárítás után 31 g 7-[D-«-amino-*-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Ez a termék nem állandó metanolos szolvát, amely szárítás után'már nem teljesen kristályos. A vegyület 210 C° hőmérsékleten bomlik; [«] 22 D c = + 157° (konc.: 1%, vízben). Elemanalízis C16 H 17 N 3 0 5 S. 1,5 H 2 0 képletre: Számított: C =49,23; H =5,17; N = 10,77; H2 0 = 6,9%; Mért: C =48,45; H =4,97; N = 10,61; H2 0= 7,44%. 6. példa A 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav tisztítása 1. A 7-[D-«-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dímetilfprmamido szolvát előállítása 225 ml acetonhoz 11 ml (0,1 mól) klórhangyasav-etilésztert, 6 ml 1%-os N-metil-morfolin oldatot és 2 csepp dimetilformamidot adunk. — 10 Cc hőmérsékletre hűtjük az elegyet és 28,7 g (0,1 mól) D-a-(2-metoxi-karbonil-1 -propen-2-il-amino)-4-hidroxifenilecetsav-nátriumsót adunk hozzá. 20 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 21,4 g (0,1 mól), 15,5 ml trietilamin, 65 ml víz és 125 ml aceton — 10 C° hőmérsékletű elegyében oldott 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavhoz (7—ADCA) adjuk. Ezután a nátriumklorid eltávolítására csökkentett nyomású térben 1,25 cm vastagságú, „Dicalite" diatomaföldből készült szűrőrétegen szűrjük az elegyet. A szűrletet 90 percen át — 10 C° hőmérsékleten keverjük, majd 0 C° hőmérsékletre melegítjük és pH-ját tömény hidrogénkloriddal 6,4-re állítjuk be. Ezután szűrjük a szuszpenziót, amikor szűrési maradékként 5 g kiindulási 7—ADCA-at kapunk. A szűrlet térfogatát acetonnal 600 ml-re állítjuk be és 7 ml 90%-os hangyasavat adunk hozzá, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A higroszkópos, szilárd halmazállapotú termékként az oldatból kiváló 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4--karbonsavat szűréssel elkülönítjük és 200 ml dimetil-5 formamidban oldjuk. Az oldatot 1 órán át hűtjük, amikor az oldatból kikristályosodik a 7-[D-a-amino-(4--hidroxifenil)-acetarnido]-3-cefém-4-karbonsav dimetilformamidos szolvátja. Ezt szűréssel elkülönítjük, levegőn szárítjuk, amikor 7 g, 150 C°-nál magasabb hőmérsékle-10 ten gyenge bomlás közben olvadó terméket kapunk. További 7-[D-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3--cefém-4-karbonsav-dimetilformamid szolvát elkülönítésére az előzőek során kapott acetonos szürletet forgó desztillálóval, 15 Hgmm nyomáson, 40 C° hőmérsékleten 15 75 ml-re töményítjük. A desztillációs maradékhoz 500 ml acetont adunk, amikor gumiszerű, szilárd halmazállapotú anyag válik ki az oldatból. Az acetont dekantáljuk, a szilárd halmazállapotú terméket 150 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldatot egy éjszakán át kever-20 jük, amiután a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, 300 ml dimetilformamiddal, majd acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk. így 14 g kristályos, 1,5 mól dimetilformamidot tartalmazó 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav szol-25 vátot kapunk. Elemanalízis C16 H 17 N 3 0 5 S.1,5 C 3 H 7 NO képletre: Számított: C =52,05; H =5,86; N = 13,32%; Mért: C = 51,60; H =5,94; N = 13,03%; (3,15% víz; Kari Fischer szerint). 30 [a] 28 D C ° = +96° (konc: 0,121%, víz). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (KBr) a következő hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum: 2600—3600 (NH, NH3 + , 35 OH), 1755 (ß-laktam), 1700 (HN—C=0), 1655 [(CH3) 2 NC = O] és 1600 (C0 2 -) cm" 1 . Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (D2 0+DC1), 8:7,95 (s, 1,5, 0=C—H), 40 6,8—7,6 (m, 4, C6 H 4 ), 5,63 (d, 1, C,—H), 5,15 (s, l,^CHC=O),5,03(d, 1,C6 —H),2,7—3,7 (m, 2, S— —CH2 — f ), 3,02 + 2,85 [s, s, 4,5, 4,5, (CH3 ) 2 N] és 45 1,87 (s, 3,^)—CH3 ). 2. A dimetilformamidos szolvát átalakítására 7-[D-«-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4--karbonsavvá 50 Az 1. reakciólépés szerint előállított szolvát 37 g-ját 180 ml 90%-os metanolhoz adjuk, majd 50 C° hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 10 C° hőmérsékletre hűtjük, amikor kiválik a lényegében tiszta, kristályos 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxi-55 fenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav. Ezt szűréssel elkülönítve 21 g (kitermelés 73%), 150 C° olvadáspontú (lassú bomlás) terméket kapunk. Elemanalízis C16 H 17 N 3 0 5 S képletre: Számított: C = 52,88; H = 4,71; N = 11,57%; 60 Mért: C = 52,91; H =4,98; N = 11,64%. H2 0 (Karl Fischer) 6,07% [a] 28D C ° = +158° (konc: 0,09, vízben). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma (KBr): 2600—3600 (NH, NH3 +, OH), 1760 (C = O), 65 1560—1600 (C02 -) cm" 1 . 6
