171722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido)-3-metil-3-cefém-4 karbonsav származékok előállítására
7 171722 8 A fenti reakciósorban, a találmány szerinti eljárás értelmében, katalizátorként egy, a IV általános képleten bemutatott vegyületet használunk, ahol az általános képletben X hidrogénatom, vagy alkil- vagy fenilcsoport, Y hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, vagy ahol X és Y együttesen egy, két szabad vegyértékkötéssel rendelkező csoportot, etilén-, szubsztituált etilén- vagy trimetiléncsoportot,egy —CH2OCH 2 vagy —CH2 N(CH 3 )CH 2 -képletű csoportot alkot. Ilyen vegyület például az N-metil-morfolin vagy az N,N-dimetil-benzilamin. A vegyes anhidridet előnyösen egy nem reakcióképes, vízzel elegyedő szerves oldószerben, például vízmentes acetonban állítjuk elő, majd vizes reakcióelegyben a 7-amino-cefalosporánsav egy sójával, például alkálifémsójával vagy egy tercier aminnal, például trietilaminnal alkotott sójával reagáltatjuk. A szerves oldószer eltávolítása után a védett aminocsoportot tartalmazó cefalosporin vízben oldva marad és szervetlen savval hidrolizálva közvetlenül átalakítható szabad amino-cefalosporinná. A védőcsoportot tartalmazó szabaddá vált vegyületet oldószeres extrakcióval eltávolítjuk, a vizes oldat pH-ját pedig addig növeljük, míg az amino-cefalosporin kikristályosodik. Az amino-cefalosporin és a reakció során melléktermékként keletkező ß-diketon, ß-ketoeszter vagy ßketoamid elválasztására a melléktermékek olyan szerves oldószerekben, például éterben, kloroformban vagy benzolban való oldhatóságát használjuk ki, amelyekben az amino-cefalosporin nem oldódik. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét csak a példákban megadottakra korlátoznánk. Bár a találmány értelmét nem érinti, megjegyezzük, hogy a savként megadott két cefalosporin-származék szilárd halmazállapotban kettős-ionként létezik, ionos alakja oldatban, az amfoter-vegyületek tulajdonságai szerint, az oldat pH-jától függően változik. 1. példa A) A D-N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-K-amino-3-klór-4-hidroxifenilecetsav-nátriumsó előállítása Metanolos reakcióelegyben, szobahőmérsékleten 7,8 g (0,195 mól) nátriumhidroxidot és 41,4 g (0,2 mól) D-( — )-a-amino-3-klór-4-hidroxifenilecetsavat reagáltatunk, a keletkezett D-( — )-a-amino-3-klór-4-hidroxifenilecetsav-nátriumsó 800 ml térfogatú, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forralt metanolos szuszpenziójához keverés közben 25,5 g (0,22 mól), 200 ml metanolban oldott acetecetsavas metilésztert adunk. Ekkor kissé zavaros oldatot kapunk. Ezt 40 percen át melegítjük, majd a metanolt desztillációval eltávolítjuk, miközben addig adunk hozzá toluolt, míg a desztillációs hőmérséklet eléri a 100 C°-ot. 1—20 órán át jégfürdőben hűtjük a desztillációs maradékot, a szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd a szárítást 40 C° hőmérsékleten, foszforpentoxid jelenlétében, 24 órán át, csökkentett nyomású térben folytatjuk. így 60 g (kitermelés 92%) D-N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-a-amino-3-klór-4--karboxifenilecetsav-nátriumsót kapunk. Az így előállított vegyület optikai forgatóképessége: [a]22 ^" = + 110° (konc.: 1% víz). Elemanalízis C13 H 13 ClN0 5 Na képletre: Számított: C =48,45; H=4,07; N=4,35; Cl = 11,02%; Mért: C =48,24; H =4,16; N =4,53; 5 Cl = 10,92%. B) A 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav előállítása 450 ml —10 C° hőmérsékletű vízmentes acetonhoz keverés közben 20 ml (0,208 mól) klórhangyasavas-etil-10 észtert, majd 12 ml, vízmentes acetonnal készített 1%-os N-metil-morfolint, végül 64 g (0,2 mól) D-N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-a-amino-3-klór-4-hidroxifenilecetsav-nátriumsót adunk. A szuszpenziót ezután —10 C° hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 15 „Dicalite" diatomaföldből készült szűrőrétegen szűrjük, a szűrletet közvetlenül és azonnal 42,8 g (0,2 mól), 250 ml víz, 250 ml aceton és 30 ml (0,217 mól) trietilamin elegyében oldott 7-amino-3-cefém-3-metil-4-karbonsavhoz (7—ADCA) adjuk, miközben erőteljesen 20 keverjük a reakcióelegyet. 10 percen át —10 C° hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 20 perc alatt 0 C° hőmérsékletre melegítjük. Ekkor cseppenként addig adunk hozzá 6 n vizes hidrogénklorid oldatot, míg pH-ja 6,4 lesz. 15 perc múlva a nem reagált 7—ADCA-at 25 szűréssel elkülönítjük, aceton és víz 1:1 arányú elegyének 100 ml-ével, majd acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 22 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomáson 400 ml térfogatúra töményítjük, amikor az aceton legnagyobb része eltávozik az 30 oldatból. Ezután erőteljes keverés közben, egy adagban 22 ml, 500 ml metil-izobutil-ketonnal elegyített 90%-os hangyasavat adunk a desztillációs maradékhoz. 1 órán át jégfürdőben keverjük a reakcióelegyet. A keverés kezdetét követő 15. percben gumiszerű csapadék válik 35 ki az oldatból, ekkor a keverő fordulatszámát csökkentjük. A hidrolízis lezajlása után a metil-izobutil-ketonos fázist elkülönítjük és elöntjük. A vizes szuszpenzióhoz 500 ml acetonitrilt adunk, majd lassan 42 C° hőmérsékletre melegítjük az elegyet, amikor átlátszó oldatot ka-40 punk. Ehhez addig adunk acetonitrilt, míg a 42 C° hőmérsékletű oldat gyengén zavaros lesz. Ezután kapargatjuk a reakcióedény falát, vagy „beoltjuk" az elegyet. 30 perc múlva szűrjük a 42 C° hőmérsékletű szuszpenziót, a szűrési maradékot acetonitril és víz 5 : 1 arányú 45 elegyével, majd acetonitrillel mossuk, és levegőn szárítjuk. Miután foszforpentoxid fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk a terméket, 25 g (kitermelés 30%) 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 50 Az így előállított termék a mágneses magrezonancia spektroszkópiás vizsgálatok szerint 90%-os tisztaságú. A termék kevés kiindulási savat tartalmaz, ugyanakkor 1/2 mól acetonitrillel szolvatált. 55 2. példa A 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav tisztítása 60 500 ml víz és 500 ml acetonitril elegyében 180 g (átlagos tisztasága 90%) 7-[D-oc-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat oldunk, az oldathoz keverés közben, cseppenként addig adunk 6 n vizes hidrogénklorid oldatot, míg pH-ja 65 1,3 lesz. Szűrjük az oldatot, a szűrlethez 1 liter acetonit-4
