171722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido)-3-metil-3-cefém-4 karbonsav származékok előállítására

5 171722 6 A tiszta 7-[D-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3--cefém-4-karbonsav előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a nyers savat szilárd halmazállapotú, molekulánként 1,5 molekula dimetilformamidot tartalmazó kristályos dimetilformamid-szolváttá alakítjuk, ezt elkülönítjük, a forráspontot megközelítő, előnyösen 50 C° hőmérsékletű metanolhoz adjuk, majd addig keverjük, míg a szolvát disszociál. Ekkor lehűtjük a szuszpenziót és elkülönítjük a lényegében tiszta, szilárd halmazállapotú 7-[D-a-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4--karbonsavat. Ezen tisztítási eljárás előnyös intermediere a lényegében tiszta, kristályos, molekulánként 1,5 molekula dimetilformamidot tartalmazó 7-[D-oc-amino-(4--hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav szolvát. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a nyers 7-[D-cc-amino-(3-klór-4--hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav tisztítására úgy járunk el, hogy a nyersterméket szilárd halmazállapotú, kristályos, molekulánként 1,5 molekula dimetilformamidot tartalmazó dimetilformamidos szolváttá alakítjuk, ezt elkülönítjük, majd a forráspontot megközelítő hőmérsékletű, előnyösen 50 C° hőmérsékletű metanolban addig keverjük, míg a szolvát disszociál, amiután lehűtjük a szuszpenziót és elkülönítjük a lényegében tiszta, szilárd halmazállapotú 7-[D-<x-amino-(3--klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat. A fenti tisztítási eljárás intermediere terméke a lényegében tiszta, kristályos, molekulánként 1,5 molekula dimetilformamidot tartalmazó 7-[D-a-amino-(3-klór-4--hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dimetilformamid szolvát. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint acilezőszerként vegyes savanhidridet használunk, de végezhetjük az acilezést funkcionálisan egyenértékű vegyülettel, például egy primer amin acilezésére alkalmas vegyülettel is. Vegyes anhidridként előnyösen erősebb savakból állított vegyes anhidrideket, például egy karbonsav, alkil- vagy aril-szulfonsavak, vagy gátoltabb savak, például a difenilecetsav kisszénatomszámú alifás monoésztereit használjuk. Fentieken kívül használhatunk savazidot, aktív észtert vagy tioésztert (például p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal vagy tioecetsavval alkotott észtereket), de eljárhatunk úgy is, hogy magával a szabad savval, N,N-dimetil-klórformium-kloriddal való reakciója után [lásd 1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és Novak és Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] kezeljük a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsavat. Végezhetjük az acilezést enzimekkel, N,N-karbonil-diimidazollal, N,N'-karbonil-dítriazollal (lásd 63/2684 számú dél-afrikai köztársaságbeli szabadalmi leírás), karbodiimiddel [előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel, N,N'-diizopropil-karbodiimiddel vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfolino-etii)-karbodiimiddel; lásd Sheehan és Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)], alkinilaminnal [lásd Buijle és Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3, 582 (1964)], keténiminnel [lásd Stevens és Monk, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4065 (1958)], vagy egy izoxazolium sóval [lásd Woodward és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc, 83,1010 (1961)] is. A savkloridokkal egyenértékű vegyületek a megfelelő azolidszármazékok, azaz a megfelelő savak amidjai, ahol az amid-nitrogénatom egy legalább két nitrogénatomot tartalmazó kváziaromás öttagú gyűrű egyik atomja. Ilyen aromás vegyület például az imidazol, pirazol, a triazolok, benzimidazol és ezek szubsztituált származékai. Egy azolid előállítására például úgy járunk el, hogy a 5 N,N'-karbonil-diimidazolt szobahőmérsékleten, tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy egy ezekhez hasonlóan nem reakcióképes oldószerben egyenértéknyi mennyiségű karbonsavval reagáltatjuk, amikor gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel karbonsav 10 imidazolidet kapunk, miközben széndioxid és egy mól imidazol szabadul fel. Ha a reakciót dikarbonsavakkal végezzük, úgy diimidazolideket kapunk. A melléktermékként keletkező imidazolt kicsapódása után elkülöníthetjük és az imidazolidet tisztán kapjuk meg. 15 Ez azonban nem lényeges. A cefalosporinok előállításával kapcsolatban fenti reakciók igen jól ismertek (lásd a 3 079 314, 3 117 126 és 3 129 224 számú amerikai egyesült államokbeli és a 932 644, 957 570 és 959 094 számú nagy-britanniai 20 szabadalmi leírásokat). A találmány szerinti eljárás során az acilezési reakciókkal előnyösen vegyes anhidrideket (köztük olyanokat, amelyeket a sav sójának vízmentes reakcióelegyben, előnyösen acetonban klórkarbonsavas-alkilészterrel való 25 reagáltatásakor kapunk), egy karbodiimiddel, például N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel, vagy karbonil-imidazollal kapott köztes terméket állítunk elő. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a védett aminocsoporttal rendelkező cefa-30 losporin-származékokat nem különítjük el, hanem előállításuk után azonnal hidrolizáljuk őket. A hidrolízist vizes vagy részben vizes oldatban, előnyösen pH 1 és pH 5 között foganatosítjuk, szobahőmérsékleten. 35 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a hidrolízist úgy végezzük, hogy a védett aminocsoportot tartalmazó cefalosporin aminsójának szerves oldószerrel vagy oldószerek elegyével készült oldatához ásványi sav vagy erős szerves sav (pél-40 dául 90%-os hangyasav) kis mennyiségű vizes oldatát adjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a védett aminocsoportot tartalmazó cefalosporin alkálifémsóját egy sav, például ecetsav híg vagy sósav igen híg vizes oldatával kezeljük. 45 A hidrolízis teljes lezajlását a kiindulási, védett aminocsoportot tartalmazó cefalosporin eltűnése jelzi. Ezt papírkromatográfiával bizonyítjuk. Ezután elkülönítjük a keletkezett cefalosporint és az amino-cefalosporinok kapcsán jól ismert tisztítási eljárások egyikével 50 tisztítjuk. A kiindulási savak sóit egy a-aminosav vagy ennek egy sójának egy ß-diketonnal, ß-ketoeszterrel vagy ß-ketoamiddal való kondenzációs reakciójával, Dane és munkatársai módszere [Angew. Chem., 74, 873 55 (1962)], illetve a 3 325 479 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottak szerint állítjuk elő. A végterméknek számító cefalosporin-származékokat magas kitermeléssel lehet előállítani az N-védett cefalos-60 porinok oldatban való hidrolízisével. Ez utóbbiakat a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav (7—ADCA), vagy ennek egy sója és egy vegyes anhidrid reakciójával állítják elő. A vegyes anhidrid a megfelelő karbonsav alkálifém-sójának felhasználásával készül kevés katalizátor 65 jelenlétében. 3