171722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido)-3-metil-3-cefém-4 karbonsav származékok előállítására
3 171722 4 leírás), az 1 174 335 számú nagy-britanniai (Farmdoc 28 654), a 2 063 268 számú, Glaxo tulajdonú nyugatnémet (Farmdoc 46 839 S), a 3 634 416 és 3 676 437 számú Glaxo tulajdonú amerikai egyesült államokbeli és a 72/24 714 R számú japán szabadalmi leírás (Farmdoc 47 321 S); továbbá J. Med. Chem. 12, 310—313 (1969) és J. Org. Chem. 36 (9), 1259—1267 (1971). A cefalexin különböző sóinak, hidrátjainak és komplexeinek előállítását, elkülönítését és tisztítását a fentiekben megadott közlemények egy részében, továbbá a 3 502 663, 3 655 656, 3 531 481, 3 676 434 számú Elly Lilly tulajdonú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, továbbá a Glaxo tulajdonú 753 910 számú belga (Farmdoc 08 214 S) és a 764 055 számú ugyancsak belga szabadalmi leírásban (Farmdoc 60 231 S, 881 195 számú kanadai szabadalmi leírás) ismertetik. Fentiekkel kapcsolatos közlemény: Journal of Pharmaceutical Sciences, 59 (12), 1809—1814 (1970). A fenti szabadalmi leírások közül mindössze a 3 507 861, 3 671449 és 3 634 416 számú amerikai egyesült államokbeli és az 1 174 335 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban találkozunk a benzol-gyűrű szubsztituenst tartalmazó cefalexin-származékokkal. A fenti négy szabadalmi leírásban is csak általánosságban említik ezeket a vegyületeket, a szerzők nem adnak meg fizikai adatokat, kitermelési százalékot stb. Az általános jellegű tárgyaláson belül sem esik szó a benzolgyűrűn két szubsztituenst tartalmazó származékokról, ilyen vegyületek nem ismeretesek. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek, ahol R hidrogén- vagy klóratom, előállítására, elkülönítésére és tisztítására. A fenti vegyületek jó kitermeléssel való előállításának akadálya, akármiyen okból, a fenolos hidroxilcsoport. A 3 489 751 és 3 489 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megadott magas kitermelési százalék a „t-BOC-módszer" eredménye. Ez a kitermelési százalék azonban még mindig nem elég magas az ipari méretű előállításhoz, és ezen felül a „t-BOC-módszer" rendkívül költséges. A találmány szerinti eljárás kitermelése lényegesen felülmúlja az eddigi ismert eljárásokét. A találmány célja az I általános képletű, ahol R hidrogénatom vagy klóratom, D-konfigurációjú vegyület előállításakor felmerülő nehézségek megoldása. Az I általános képletű vegyületek előállítására, amely I általános képletben R hidrogén- vagy klóratom, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporán-savat, vagy ennek egy karbonsavas sóját egy II általános képletű, ahol R hidrogén- vagy klóratom, R1 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 1—6 szénatomos alkil- vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport, D-konfigurációjú savval, vagy ennek egy acilező származékával egy nem reakcióképes oldószerben 0 C°nál alacsonyabb hőmérsékleten acilezzük, majd az így kapott vegyületről lehasítjuk az a-amino-csoportot védő csoportot. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy az első reakciólépésben a reakcióelegyhez egy a IV általános képleten bemutatott, ahol X hidrogénatom, vagy alkil- vagy fenilcsoport, Y hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, vagy X és Y együttesen egy két szabad vegyértékkel rendel-5 kező csoportot, például etilén-, szubsztituált etilén-, trimetiletiléncsoportot, vagy egy —CH2 —OCH 2 - vagy egy —CH 2 N(CH 3 )CH 2 képletű csoportot jelent, katalizátort adunk. 10 Ilyen katalizátorként használható vegyület például az N-metil-morfolin vagy az N,N-dimetil-benzilamin. Nem reakcióképes oldószerként előnyösen acetont, vagy aceton és víz elegyét használjuk, a 7—ADCA-at 15 előnyösen trietilaminsójaként adjuk a reakcióelegyhez, az acilezőszert pedig előnyösen úgy választjuk meg, hogy egy klórkarbonsavas-alkilészterből legyen származtatható. II általános képletű savként olyan vegyületet hasz-20 nálunk, ahol R1 metilcsoport, R 2 hidrogénatom és R 3 metoxi-, etoxi- vagy metilcsoport. Ennek érdekében metil-acetecetészterből, etil-acetecetészterből vagy acetilacetonból indulunk ki. Az a-aminocsoport védőcsoportját egy erős ásványi 25 savval, például hidrogénkloriddal, vagy hangyasavval kivitelezett kezeléssel hasítjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás a nyers 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hirdoxifenil)-acetamido]-3-metil-3--cefém-4-karbonsav tisztítására, amely eljárás abból áll, 30 hogy a nyersterméket felmelegített, savas pH-jú vizes acetonitrilben oldjuk, az oldatot lehűtjük és pH-ját addig lúgosítjuk, míg a lényegében tiszta, kristályos 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav kiválik az oldatból. A nyers-35 terméket előnyösen 2-nél alacsonyabb pH-jú vizes acetonitrilben oldjuk, az oldat pH-ját egy tercier amin, előnyösen egy tercier alkilamin, előnyösen trietilamin adagolásával 4 és 5 közötti értékre állítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös ki-40 vitelezési változata szerint a 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4--hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav tisztítására úgy járunk el, hogy a nyers savat szilárd halmazállapotú bisz-antrakinon-l,5-diszulfonsavas sójává alakítjuk, ezt elkülönítjük, majd például vizes 45 acetonitrilben oldjuk, az oldathoz pedig addig adunk egy bázist, míg a 7-[D-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-cefém-4-karbonsav lényegében tisztán, kristályos alakban kiválik az oldatból (körülbelül pH 5). Ezen tisztítási eljárás előnyös intermediere a 50 lényegében tiszta, kristályos7-[D-(—)-ot-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-bisz-antrakinon-l,5-diszulfonát. A találmány tárgya továbbá eljárás nyers 7-[D-oc-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-kar-55 bonsav tisztítására, amely eljárás abból áll, hogy a nyers savat szilárd halmazállapotú bisz-antrakinon-l,5-diszulfonsavas sójává alakítjuk, ezt elkülönítjük, majd például vizes acetonitrilben oldjuk, az oldathoz pedig addig adunk egy bázist, míg pH-ja körülbelül 5 lesz, amikor 60 a lényégében tiszta, kristályos 7^[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav kiválik az oldatból. A fenti tisztítási eljárás előnyös intermediere a lényegében tiszta, kristályos 7-[D-(—)-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-3-cefém-4-65 -karbonsav-bisz-antrakinon-l,5-diszulfonát. 2
