171711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és pregnán- sorba tartozó 16alfa, 17alfa-alkilidéndioxid-21-alkil-szteroidok előállítására

9 171711 10 és az oldatot H-típusú alumíniumoxiddal töltött oszlopon bocsátjuk át. Eluálószerként étert használunk. Az eluátumot bepároljuk, és a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol-etilacetát-elegyeket használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és metilénklorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. 2 g lőa.na-Izopropilidéndioxi^l-metil-A1

'

4

'

9

*

11

' -pregnatrién-3,20-diont kapunk, op.: 236—244 °C. Hasonló eljárással alakítjuk át a 16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A9<11

>-5oc-pregnén-3,20-diont 16a, 17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A1

>

4

'

9<U)

-pregnatrién-3,20-dionná, op.: 251—258 °C. j) 2 g 16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1

'

4

'

9<11)

-pregnatrién-3,20-dion tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, lassú ütemben 10 ml 0,5 n perklórsavat adunk. Az elegyhez ezután fénytől védve 1 g N-bróm-acetamidot adunk. 30 perc elteltével az elegyhez nátriumszulfit-oldatot adunk, és az elegyet vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük. 2,37 g 9a-brom-llß-hidroxi-lőa.na-izopropilidéndioxi^l-metil-A^-pregnadién-3,20-diont kapunk. Hasonló eljárással alakítjuk át a 16a,17a-izopropilidéndioxi -21,21 -dimetil-A • '4

'

9(

'

1}

-pregnatrién -3,20 -diont 9a-bróm-11 ß-hidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-21,21 --dimetil-A1'

4

-pregnadién-3,20-dionná. k) 3,6 ml n-butántiol dimetilszulfoxiddal készített oldatához keverés közben, oxigénmentes nitrogénatmoszférában 4,74 g frissen készített krómacetátot adunk, majd az elegyhez 2,37 g nyers 9a-brom-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1'

4

-pregnadién-3,20-dion dimetilszulfoxidos oldatát adjuk. A reakcióelegyet zárt edényben éjszakán át mágneses keverővel keverjük. Ezután az elegyet telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. 1,3 g 286—306 C°-on olvadó llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21-metil-A1,4-pregnadien-3,20-diont kapunk. Hasonló eljárással alakítjuk át a 9a-brom-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A1>4-pregnadién-3,20-diont 11 ß-hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21,21-dimetil-A1'

4

-pregnadién-3,20-dionná, op.:265— 271 C°. 2. példa a) 31,7 g 16a,17a-izopropiléndioxi-A9(11)

-5a-pregnén-3,20-dion 500 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 0,55 g p-toluolszulfonsavat adunk. 30 perc elteltével az elegyhez 12 ml ortohangyasav-trietilésztert. majd 5 perc múlva 4 g kálium-hidrogcnkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 250 ml végtérfogatra bepároljuk, és a maradékot vízbe öntjük. A kivált dimetilketált leszűrjük és szárítjuk. Lítium-diizopropilamid vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 35 g 16a,17a-izopropiléndioxi-A9<U)

-5a-pregnán-3,20-dion-3,3-dimetilketál 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez 155 ml vízmentes metiljodidot adunk, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 10 perc múlva az elegyet bepároljuk, és a maradékot vizes ecetsav-oldatban oldjuk. Ezt az oldatot 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, és a terméket vízzel kicsapjuk. A szilárd anyagot aceton és n-hexánelegyéből átkristályosítjuk. 27,3 g 16a,17a-izopropiléndioxi-21-metil-A9(I1)

-5a-pregnén-320 -diont kapunk. b) 27,3 g 16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A9(U)

-5a-pregnén-3,20-dion 20: 1 arányú kloroform-ecetsav eleggyel készített oldatához keverés közben ecetsavas brómhidrogénsav-oldatot adunk. Ezután az elegybe 1,1 mólekvivalens bróm kloroformmal készített 10%-os oldatát csepegtetjük. Az elegyhez nátriumacetát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyers 2a-bróm-származékhoz jutunk. A kapott termék dimetilformamidos oldatát gyors ütemben lítiumbromid és kalciumkarbonát dimetilformamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az adagolás alatt a szuszpenziót nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. 15 perc elteltével az elegyet lehűtjük, és keverés közben 1%-os vizes ecetsav-oldatba öntjük. 30 perc múlva a szilárd terméket leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, és szárítjuk. Nyers 16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1

>

9(1

''-5a-pregnadién-3,20-diont kapunk. Ezt a vegyületet az 1. példa i) lépésében leírt módon 10,8 g 16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1

'

4

'

9<11)

-pregnatrién-3,20-dionná alakítjuk; op.: 236—244 C°. Hasonló eljárással állítunk elő 16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A9<11)

-5a-pregnén-3,20-dionból 16a, 17a -izopropilidéndioxi -21,21 -dimetil -A1

>

4

>

9

(

n

) -pregna

-trién-3,20-diont; op.: 251—258 C°. c) 27,3 g 16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A9(11)

-5a-pregnén-3,20-dion 20: 1 arányú kloroform-ecetsav-eleggyel készített oldatát jégfürdőbe merítjük, és az oldatba keverés közben ecetsavas brómhidrogénsav-oldatot adagolunk. Ezután az elegybe 2,2 mólekvivalens bróm kloroformmal készített 10%-os oldatát csepegtetjük. Az elegyhez végül nátriumbiszulfit- és nátriumacetát-oldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátriumkarbonát-oldattal mossuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers dibróm-vegyületet dimetilacetamidos közegben a fenti b) lépésben leírt módon dehidrobrómozzuk. A terméket metilénklorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. 9,8 g 16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1

'

4

'

9(11)

-pregnatrién-3,20-diont kapunk; op.: 236—244 °C. Hasonló eljárással állítunk elő 16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A9<11)

-5a-pregnén-3,20-dionból 16a, 17a-izopropilidéndioxi -21,21 -dimetil -A1,4

'

9(11)

-pregnatrién-3,20-diont; op.: 251—258 °C. d) 10 g llß-acetoxi-16a,17a-izopropilidendioxi-5a-pregnán-3,20-diont a fenti a)—c) lépésekben leírtak szerint kezelünk, a kapott llß-acetoxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1 '

4

-pregnadién-3,20-diont hidrolizáljuk és tisztítjuk, és így jutunk 3,6 g llß-hidroxi-16a, 17a -izopropilidéndioxi -21 -metil -A'>4 -pregnadién -3,20 --dionhoz, op.: 287—305 °C. 3. példa a) 7,30 g 9a-brom-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1'

4

-pregnadién-3,20-dion, 180 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5