171711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és pregnán- sorba tartozó 16alfa, 17alfa-alkilidéndioxid-21-alkil-szteroidok előállítására
11 171711 12 tetrahidrofurán, 180 ml metanol és 21,6 ml 1 n metanolos nátriurrifnetoxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 15 perc elteltével a bázis fölöslegét ecetsavval semlegesítjük, és az elegyet 1,5 liter vízbe öntjük. A terméketleszűrjük és szárítjuk. 5,2 g 9ß,l 1 ß-epoxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1' 4 -pregnadién-3,20-diont kapunk. Ha a fenti eljárásban 9a-brom-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A1» 4 -pregnadién-3,20--dionból indulunk ki, a megfelelő 9ß,llß-epoxi-vegyülethez jutunk. b) 5,2 g vízmentes hidrogénfluorid, 10,5 ml vízmentes tetrahidrofurán és 5,3 ml kloroform — 30 °C-os elegyéhez 2,6 g 9ß,llß-epoxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21--metil-A1' 4 -pregnadién-3,20-dion 26 ml kloroformmal készített, jéghideg oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on tartjuk, majd a hidrogénfluorid fölöslegét 600 ml vízben oldott 61 g káliumkarbonáttal semlegesítjük. A terméket éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot acetonból kristályosítjuk. 1,4 g 9a-fluor-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A1 -4 -pregnadién-3,20-diont kapunk, op.: 315—327 (bomlás). Ha fenti eljárásban 9ß,llß-epoxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A1' 4 -pregnadién-3,20-dionból indulunk ki, 9a-fluor-llß-hidroxi-16a,17a-izöpropilidendioxi-21,21-dimetil-A1' 4 -pregnadién-3,20-diont (op.: 285—301 °C, bomlás) kapunk. 4. példa 1 g 9a-nuor-llß-hidroxi-16a,17oc-izopropilidendioxi-21-metil-A1> 4 -pregnadién-3,20-dion acetonos oldatához fölöslegben vett 6,24 n Jones-reagenst adunk. Néhány perc elteltével az elegyhez kevés izopropanolt adunk, majd az elegybe lassú ütemben vizet adagolunk. Az illékony oldószert vákuumban lepároljuk, majd a kivált szilárd terméket leszűrjük és aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,88 g 215—220 C°-on olvadó 9a-fluor-16a, 17a -izopropilidéndioxi -21 -metil -A1 > 4 -pregnadién --3,11,20-triont kapunk. A fenti eljárással, 9a-fluor-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-Ali4-pregnadién-3,20-dion oxidálásával 235—241 C°-on olvadó 9a-fluor-16a,17a-izopropilidéndioxi-21,21-dimetil-A1 ' 4 -pregnadién-3,ll, 20-triont állítunk elő. 5. példa 1 g lőa.na-izopropilidéndioxi^l-metil-A1 ' 4 ' 9 *' 1 *-pregnatrién-3,20-dion 50 ml 9: 1 arányú kloroform-piridin-eleggyel készített oldatába 1 percig vízmentes klórgázt vezetünk, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A klór fölöslegét nátriumszulfit-oldattal elbontjuk, és az elegyet a kén eltávolítása céljából szűrjük. A szerves fázist egymás után vízzel, 2n sósavoldattal, telített vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A semleges oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot sziligagélen kromatografáljuk. A kapott terméket metanolból kristályosítjuk. 600 mg 9a,llß-diklor-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A''4-pregnadién-3,20-diont kapunk; op.: 213—217 C°. 7. példa Az 1. példa d)—g) lépéseiben leírt eljárással 3ß-hidroxi-21-metil-A5' 16 -pregnadién-20-onból 3ß-hidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-21 -metil-A5-pregnén-20-ont állítunk elő. 5 g így kapott vegyület 50 ml kloroformmal készített oldatához 5 ml perecetsavat és 0,5 g nátriumacetátot adunk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd a persav fölöslegét nátriumbiszulflttal elbontjuk. Az elegy feldolgozásával 3ß-acetoxi-5a,6a-epoxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-metil-5a-pregnán-20-ont különítünk el. E vegyületet bórtrifluorid-éterát és hidrogénfluorid elegyével kezeljük. A kapott 3ß-acetoxi-5a-hidroxi-6ß-fluor-16a,17a -izopropilidéndioxi -21 -metil -5a -pregnán --20-on 3ß-acetoxi-csoportjat hidrolitikusan lehasítjuk, és a 3ß-hidroxil-csoportot Jones-reagenssel 3-oxo-csoporttá oxidáljuk. A kapott terméket vízelvonásnak vetjük alá, majd ecetsav és sósav elegyében 6a-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-21-metil-A4-pregnán-3,20-dionná izomeráljuk. Az utóbbi vegyületet benzolos oldatban, diklór-diciano-benzokinon jelenlétében 15 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. 1,1 g 283—290 C°-on olvadó 6a-fluor-16a,17a-izpropilidéndioxi-21 -metil-A1 -4 -pregnadién-3,20-diont kapunk. 8. példa a) 5,4 g káliumpermanganát 315 ml vizes 85%-os 50 acetonos oldatát 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 10 g 3ß-hidroxi-21-metil-A9 < n >' 16 -5a-pregnadien-20-on 350 ml acetonnal és 3 ml ecetsavval készült jéghideg, keverésben tartott oldatához. A reakcióelegyet kéndioxiddal kezeljük, majd dekantálással leöntjük a halványsárga 55 oldatot a szervetlen sókról, a sárga oldatról pedig vákuumban lepároljuk az oldószereket. A reakcióelegyet 600 ml éterrel extraháljuk, a terméket tartalmazó extraktumot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd megint vízzel mossuk, azután szárítjuk. Az 60 étert elpárologtatjuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk, így kapunk 2 g 3ß-hidroxi-21-metil-16a,17a-dihidroxi-A9(U)-5a-pregnén-20-ont. b) 1 g 3ß-hidroxi-21-metil-16a,17a-dihidroxi-A9< n >-5a-pregnén-20-on 60 ml forró acetonos oldatához 2 65 csepp koncentrált sósav-oldatot adunk. A reakcióele-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6. példa 2 g llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidendioxi-21-metil-A1>4-pregnadién-3,20-dion-ll-acetát és 1,3 g diklór-10 -diciano-kinon 35 ml dioxánnal készített oldatába a csapadékkiválás megindulásáig sósavat vezetünk, majd a reakcióelegyet 20 percig állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet vizes nátriumkarbonát-oldatba öntjük. A terméket éteres extrakcióval elkülönít-15 jük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 1,2 g amorf, szilárd llß-hirdoxi-16a,17a-izopropilidendioxi^l-metil-A^^-pregnatrién-S^O-dion-ll-acetátot kapunk. 6
