171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
7 171678 8 4. előállítási eljárás 904 mg p-nitrobenzil-«-[4-ciklopropilmetoxi-karboniltio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-a-(l -hidroxietilidén)-acetátnak tetrahidrofurán és hexametilfoszforotriamid 20: 1 arán/ú 9,5 ml keverékével készült oldatához hozzáadunk 0,26 ml metánszulfonilkloridot és 0,37 ml trietilamint. 2 óra hosszat tartó reagáltatás után a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, sárga hab alakjában 1,12 g p-nitrobenzil-a-[4-ciklopropil-metoxikarboniltio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-metánszulfoniloxietilidén)-acetátot kapunk. IR: vc ««8 3426, 1785, 1722—1704br, 1640, 1640, 1601,1160,1175,986 cm-1. NMR: SCDC1 3: 0,32— l,25m5H, 2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33—5,99m4H, 6,82—7,62m7H, 8,21d(8,5Hz)2H. Hasonló acilezéssel állítjuk elő a következő vegyületeket: (1) p-nitrobenzil-oc-[4-ciklopropil-metoxikarboniltio-3--fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-ii]-a-(l-metoxi-karbonil-oxi-etilidén)-acetát; IR: v^'a 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm"1 . NMR: 8 CDC13 0,2—l,33m5H, 2,34s3H/2H, 2,50s3/ 2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53—6,00m2H, 6,79— 8,24m9H, (2) 2,2,2-triklóretil-a-[4-(o-nitrofenil)-ditio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-a-(l -ciklopropil-metoxikarboniloxietilidén)-acetát. JR: v TMS' a 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm" 1 . NMR: 8CDC13: 0,2—l,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz) 2H, 4,53ABq 12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5; 8Hz)lH, 5,43d(5Hz)lH, 6,8—8,4mlOH. 5. előállítási eljárás 695 mg 2,2,2-triklóretil-a-[merkapto-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-a-( 1 -hidroxietilidén)-acetát-ezüstsó 8 ml hexametil-foszforotriamiddal készült oldatához hozzáadjuk 480 mg klórhangyasav-ciklopropil-metilészter és 180 mg trietilamin keverékét, és 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és benzollal extraháljuk, a benzolos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgélen kromatografálva, 650 mg (64,4%) 2,2,2--triklóretil-a-[4-ciklopropil-metoxikarboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-ciklopropil-metoxikárboniloxi-etilidén)-acetátot kapunk. A kapott termék az a-helyzetü szubsztituens geometriai izomerjeinek mintegy 4: 3 arányú keveréke. IR: v^«3 3440, 1785, 1720 cm-1. NMR:8CDC13 : 0,1—l,3ml0H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2—6,lm2H, 6,8— 7,5m6H. 6. előállítási eljárás 1,12 g p-nitrobenzil-a-[4-ciklopropil-metoxikarboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-metánszulfoniloxietilidén)-acetát 11 ml benzollal készült oldatához jéggel hűtés közben hozzáadunk 0,26 ml morfolint, és a reakciókeveréket éjjelen át 10 C°-on állni hagyjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 1 g száraz maradékot 10 g 5 kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és 1: 2 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk, mire hab alakjában 602 mg p-nitrobenzil-oc-[4-ciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-morfolinetilidén)-acetátot kapunk. 10 IR: v^'a 3430, 1774, 1694br, 1604, 1150 cm-1. NMR: 8 CDC13: 0,22m5H, 2,27 + 2,40s3H, 3,43m4H 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05— 5,27m3H, 5,89d(5,4Hz)lH, 4,12—7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H. 15 Az itt leírt módszer szerint eljárva a megfelelő metánszulfonátokból a következő vegyületeket állíthatjuk elő: (1) 2,2,2-triklóretil-«-[4-(benzotiazolil)-ditio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-a-(l -piperidino-etilidén)acetát; 20 IR: v c ^'s 3440, 1773, 1690, 1600 cm" 1 . NMR:8CDC13 : l,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, 5,0—5,7m2H, 6,8—8,0ml0H. (2) p-nitrobenzil-a-[4-(2-benzotiazolil)-ditio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-piperidino-etilidén)-25 -acetát. NMR:8CDC13 : l,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0—5,5m4H, 6,8—8,2ml4H. Hasonlóképpen a megfelelő kloridokból a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 30 (1) 2,2,2-triklóretil-a-[4-ciklopropil-metoxikarboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-piperidino-etilidén)-acetát; IR: v <^i, 3440, 1780, 1710, 1695 cm"1 . 35 NMR: 8 0,2—l,3m5H, l,67brs6H, 2,40 or 2,27s3H, 3,35brs4H,3,98d(7Hz)lH,4,57s2H,4,73s2H, 5,13—6,07m2H. (2) 2,2,2-triklóretil-«-[4-(benzotiazolil)-ditio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-a-(l -piperidino-etilidén)-40 -acetát. ' 7. előállítási eljárás 45 504 mg p-nitrobenzil-oc-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-hidroxietilidén)-acetát 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jéggel hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,13 ml metánszulfonilkloridot és 0,23 ml trietilamint. 3 óra hosszat tartó 50 reagáltatás után a reakciókeveréket bepároljuk, a kapott száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 10% vizet tartalmazó 15 g kovasavgélen kromatografálva, és 5: 1 arányú benzol-55 -etilacetát eleggyel eluálva, színtelen hab alakjában 353 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-metánszulfoniloxi-etilidén)-acetátot kapunk. A termék nem tartalmaz a-helyzetű geometriai izo-60 mert. IR: v c « a ?3 1780, 1730 cm" 1 . NMR: 8 CDC13: 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58 +4,88ABq (14Hz)2H, 5,24s2H, 5,92 + 6,08ABq(5Hz) 65 2H, 6,73—8,20m9H. 4
