171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
9 171678 10 8. előállítási eljárás 940 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-«-(l-hidroxi-etilidén)-acetát 10% tetrahidrofuránt tartalmazó 5 ml dimetilformamid eleggyel készült oldatához 456 mg toluol-p-szulfonilkloridot adunk. A reakciókeveréket — 70 C°on hűtjük, hozzáadunk 0,3 ml trietilamint, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálva és 5% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálva, 644 mg p-nitrobenzil-«-[3--fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2--én-6-il]-«-(l -toluol-p-szulfoniloxi-etilidén)-acetátot kapunk. IR: vc ^'s 1785, 1735 cm-1. NMR: 8 CDC13: 2,45s3H, 4,75 + 4,20ABq(14Hz)2H, 5,15s2H, 5,77s2H, 8,30—6,60ml3H. 9. előállítási eljárás 298 mg p-nitrobenzil-«-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-«-(l-metánszulfonil-etilidén)-acetát 3 ml benzollal készült oldatához 7—10 C°-on hozzáadunk 0,095 ml morfolint. 130 perc múlva a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredéket jeges vízbe öntjük, és metilkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, hab alakjában 284 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2--én-6-il]-a-(l -morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. A termék az a-helyzetű geometriai izomerek körülbelül 1: 1 arányú keveréke. IR: v TM» 1768, 1685, 1612, 1603 cm"1 . NMR: 8CDC1 3: l,90slH, 2,42slH, 3,17—3,43m4H, 3,52—3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58— 6,00m2H, 6,80—8,22m9H. 10. előállítási eljárás 1,52 g 2,2,2-triklóretil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-metánszulfoniloxi-etilidén>acetát 30 ml benzollal készült oldatához 10 Cc -nál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadunk 0,48 ml morfolint. A reakciókeveréket 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradék tisztítását kovasavgélen kromatografálással végezve, 0,76 g (50%) 2,2,2-triklóretil-a-[3--fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2--én-6-il]-a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. A termék az a-helyzetű izomerek keveréke. NMR: 8 CDC13: 1,88 + 2,42s3H, 3,1—3,9m8H, 4,73ABq(12Hz)2H, 4,95s2H, 5,7—6,2m2H, 6,8—7,5m5H. 11. előállítási eljárás 500 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-hidroxietiIidén)-acetát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 200 mg klórhangyasav-metilésztert és 216 mg trietilamint. A reakciókeveréket 1 órai keverés után jeges vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, hab alakjában 546 mg (97%)p-nitrobenzil-«-[3-fenoximetil-7-oxo-4-dia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l -metoxikarboniloxi-etilidén)-acetátot kapunk. A termék az «-helyzetű geometriai izomerek körülbelül 2: 1 arányú keveréke. IR: v c ^3 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm" 1 . NMR: 8 CDC13: l,95slH, 2,47s2H, 3,68slH, 3,80s2H 4,54 + 4,86ABq(14Hz)4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73—6,03m2H, 6,70—8,16m9H. 12. előállítási eljárás 450 mg 2,2,2-triklóretil-oc-[3-benzil-7-oxo-2,6-diaza-4--tiabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-«-(l-hidroxietilidén)-acetát 7 ml metilénkloriddal készült oldatához — 25 C°-on hozzáadunk 0,093 ml metánszulfonilkloridot és 0,48 ml trietilamint, és a reakciókeveréket 40 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott 2,2,2-triklóretil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-metánszulfoniloxi-etilidén)-acetátot tartalmazó oldathoz hozzácsepegtetünk 0,112 ml morfolint, majd 1,3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott száraz maradékot 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, mire 205 mg 2,2,2-triklóretil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. A termék az «-helyzetű geometriai izomereknek mintegy 1: 1,6 arányú keveréke. NMR:8CDC13 : l,67s+2,35s[3H], 2,83—4,00m8H, 2,31s2H, 4,45 +4,88q(12Hz): 4,47 +4,83q (12Hz)[2H], 5,60—6,12m2H, 7,22s + 7,23s [5H]. 13. előállítási eljárás 680 mg p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-hidroxietilidén)-acetát 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,18 mg szulfonilkloridot és 0,31 ml trietilamint, majd a keverést 1 óra hoszszat tovább folytatjuk. A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 800 mg maradékot 10% vizet tartalmazó 25 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és 2: 1 arányban benzolt és etilacetátot tartalmazó eleggyel eluáljuk, mire 609 mg (76,6%) p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-«-(l-metánszulfoniloxi-etilidén)-acetátot kapunk. A termék nem tartalmaz a-helyzetű geometriai izomert. IR: v c TMh 1784, 1728, 1700, 1614 cm"1 . NMR: 8 CDC13: 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H 5,85 + 6,00ABq(5Hz)2H, 2,22s + 8,23m9H. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
