171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
5 171678 6 zett szénhidrogének (például metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, diklórbenzol stb.), észterek (például etilacetát, butilacetát, metilbenzoát stb.), ketonok, (például aceton, ciklohexanon, benzofenon stb.), éterek (például dietiléter, etilénglikoldimetiléter, tetrahidrofurán, tetrahidropirári, dioxán, morfolin, anizol stb.), alkoholok (például metanol, etanol, etilénglikol, benzilalkohol stb.), karbonsavak (például ecetsav, propionsav stb.), bázisok (például butilamin, trietilamin, piridin, pikolin stb.), amidok (például dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametilfoszforotriamid stb.), nitrilek (például acetonitril, benzonitril stb.), nitroszénhidrogének, szulfoxidok (például dimetilszulfoxid stb.), víz, cseppfolyós ammónia és más oldószerek és ezek keverékei. Különösen előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének, a halogénezett szénhidrogének, észterek, éterek, amidok és savak. A rakció folyamán a geometriai izomer a-helyzetén levő szubsztituensnél esetleg cisz-transz-izomerizáció következik be, ez a reakció szintén a találmány körébe tartozik. Ha a III általános képletben Y nem aminocsoportot jelent, úgy a III általános képletű vegyületek halogénezése egyes esetekben simán, más esetekben nehézséggel megy végbe. A fő nehézséget a halogénatom bevezetésének helye okozza. Más szavakkal kifejezve, a molekulában a halogénezés kívánt helyzetének elsőbbsége a többi helyzettel szemben meglehetősen csekély és vegyületenként különböző. Az Y szubsztituens fentiek szerinti korlátozásának másik oka nem a halogénezésben, hanem az ezután következő reakciókban, azaz a) a védőcsoport lehasításának könnyűségében I általános képletű vegyület keletkezésével, ha Y hidroxilcsoportot jelent, és b) a kívánt III általános képletű cefém-vegyületet szolgáltató ciklizálás képességében található. A III általános képlettel szemléltetett vegyületek ciklizálása akkor, ha Y hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, eredménytelen vagy jelentéktelen marad. Ezekből a megfigyelésekből következik, hogy Y jelentése — amint fentebb kifejtettük — a hidroxil- és szubsztituált aminocsoportra korlátozódik. Az egyes kiindulási anyagokat a következő eljárásokkal állítjuk elő: 1. előállítási eljárás 100 mg metil-oc-[4-merkapto-3-ftálimido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-hidroxietilidén)-acetát 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 100 mg klórhangyasav-benzilésztert, és a reakciókeveréket — 65 °C-on hűtjük. Az oldathoz 60 mg trietilamint adunk, a reakciókeveréket 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgélen kromatografálva 160 mg (94%) metil-«-[4-benziloxikarboniltio-3-ftálimido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-benziloxikarboniletilidén)-acetátot kapunk. A termék nem tartalmaz izomert az a-helyzetnél. IR: v^'s 1790, 1780, 1730 cm-1. NMR:8CDC13: 8,00—7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)lH, 5,90d(5Hz)lH, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H. 2. előállítási eljárás 50 mg metil-a-(4-merkapto-3-ftáhmido-2-oxoazetidin-l-il)-a-(a-hidroxietilidén)-acetát 2 ml tetrahidrofurán-5 nal készült oldatához 50 mg klórhangyasav-ciklopropil-metilésztert adunk, és a reakciókeveréket —65 C°-on hűtjük. Hozzáadjuk 30 mg trietilamin 0,5 ml tetrahidrófuránnal készült oldatát, 1 óra hosszat keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az ol-10 dószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, a kapott száraz maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 5% dietilétert tartalmazó benzollal eluáljuk, mire 61 mg (79%) metil-a-[4-ciklopropilmetoxikarboniltio-3-ftálimido-2-oxoazetidin-l-il]-«-(l-ciklopropilmetoxikarbo-15 niloxietilidén)-acetátot kapunk. A termék azoc-helyzetű szubsztituens 3 : 2 arányú geometriai izomerjeinek keveréke. IR: v^'a 1790, 1780, 1730 cm-1. 20 NMR: 8 CDC13: 8,00—7,60m4H, 6,18d(5Hz)3/5H, 6,10d(5Hz)2/5H, 5,85d(5Hz)3/5H, 5,78d(5Hz) 2/5H, 4,30—3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60—0,90m2H, 0,90— 0,10m8H. 3. előállítási eljárás 2,2,2-triklóretil-a-[4-(2-benzotiazolil)-ditio-3-fenoxi-30 acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-hidroxietilidén^acetát tetrahidrofuránnal készült oldatához savkloridot és trietilamint adunk, és a reakciókeveréket 1—3 óra hoszszat reagálni hagyjuk, majd szokásos módszerek alkalmazásával feldolgozzuk, mire a következő észtereket ,5 kapjuk: (1) 2,2,2-tetraklóretil-«-[4-(2-benzotiazolil)-ditio-3--fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-oc-(l -metánszulfoniloxietilidén)-acetát; IR: vc ^i 3 3440,1795, 1753,1698,1640,1602cm" 1 40 NMR:8CDC13 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d (5Hz)lH, 5,78d(5Hz)lH, 6,8—8,0ml0H; (2) 2,2,2-triklóretil-a-[4-(2-benzotiazolil)-ditio-3--fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-a-(l -toluol-p-szul-4- foniloxietilidén)-acetát; IR: vc ««3 3420, 1780, 1770, 1685 cm" 1 . NMR: 8 CDC13 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq (12Hz)2H, 5,08dd(7;5Hz)lH, 5,78d(5Hz)lH 6,65—8,22ml4H; 50 (3) p-nitrobenzil-a-[4-(2-benzotiazolil)-ditio-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-«-(l-ciklopropilmetoxikarboxietilidén)-acetát; IR: ^ma?3 3420, 1780, 1685, 1640 cm -1 . 55 NMR:8CDC13 0,05—l,52m5H, 2,47s3H, 3,95 + + 4,02d(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80—5,40m 4H, 6,67—8,13ml4H. (4) 2,2,2-triklóretil-a-[4-(2-benzotiazolil)-ditio-3-gQ -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-a-(l-ciklopropilmetoxikarboxietilidén)-acetát; IR: VC HC' 3 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1. NMR: 8 CDC1 30,13—l,55m5H,2,52s3H,4,10d(7Hz) 2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,62s2H, 5,1 Idd 65 (7;5Hz)lH, 5,75d(5Hz)lH, 6,72—8,07ml0H 3
