171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
3 csoport) vagy szerves-fémoxicsoport (mint amilyen a trimetilsztannioxi- vagy trimetilszililoxi-csoport), legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó szerves vagy szervetlen aciloxicsoport vagy a periódusos rendszer I, II vagy III oszlopába tartozó fémoxicsoport (mint amilyen a nátriumoxi-, káliumoxi- vagy magnéziumoxi-csoport), vagy X kénfunkciós csoport, például tiolészterképző-, tiokarboxi-csoport stb. vagy nitrogén-funkciós csoport, például amid-, hidrazid-, azidképzőcsoport stb. vagy karboxicsoportot védő más csoport lehet. Ezek a csoportok, ahol lehet, a gyűrűben heteroatommal lehetnek megszakítva, és telítetlenek vagy a fentiek szerint például nitrogén-, oxigén-, kén-, szén vagy foszfor-funkciós csoportokkal vagy halogénatommal szubsztituáltak lehetnek. A karboxilcsoportot védő X csoportok közül előnyösek azok, amelyek 1—5 szénatomos halogénalkilésztereket, 2—10 szénatomos acilalkilésztereket, 2—8 szénatomos alkoxialkil- vagy aminoalkilésztereket, ariiésztereket vagy 7—20 szénatomos aralkilésztereket, 2—10 szénatomos oximot tartalmazó észtereket, 1—5 szénatomos N-alkoxiamid-, szacharinimid-, ftálimid-, N,N'-diizobutilhidrazid-csoportot, fémsókat vagy 1—6 szénatomos alkilaminsókat alkotnak, vagy az ezen csoportokkal egyenértékű hatású csoportok (a fentiekben közöltük az X csoport számára előírt szénatomok számát). A karboxilcsoportot védő X csoportok közül baktériumellenesség szempontjából azok előnyösek, amelyek acetoximetilésztereket, fenacilésztereket, benzaldoximésztereket, N,N'-dimetilaminometilésztert, alkálifémsókat, alkáliföldfémsókat, acilezett alkáliföldfémsókat alkotnak, valamint az ezekkel a csoportokkal egyenértékű hatású csoportok. Különösen előnyös X védőcsoportok a terc-butoxi-, benziloxi-, benzhidriloxi-, p-nitrobenziloxi-, p-metoxibenziloxi-, 2,2,2-triklóretoxi és alkálifémoxi-csoportok. A képletekben Hal-lal jelölt halogénatomok klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomok, előnyösen klór- vagy brómatomok lehetnek. Az R tiolszubsztituensnek könnyen eltávolíthatónak kell lennie anélkül, hogy a ciklizáló reakció alatt vagy után a molekula többi részére káros hatást gyakorolna. Lehet acilcsoport (például terc-butoxikarbonil-, karbobenzoxi-, ciklopropilmetoxikarbonil-, ciklopropiletoxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2-metánszulfoniletoxikarbonil-csoport), 1-alkoxi- vagy 2—10 szénatomos aciloxialkil-csoport (például metoximetil-, etoximetil-, acetoximetil-, 1-benzoiloxietil-csoport), egy- vagy kétgyűrűs aromás tiocsoport (például tiadiazoliltio-, tiazoliltio-, benzotiazoliltio-, feniltio-, o-nitrofeniltio-, naftiltiocsoport) és más hasonló csoport. Amint fentebb említettük, A, B és R együttesen egy VII általános képletű azetidinotiazolin-gyűrűrendszert alkothatnak — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és Hal, X és Y a fenti jelentésűek — és ez vizes savval 4-merkapto-3-R1CONH-azetidinon-vegyületté könnyen hidrolizálható. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek keretébe tartozó vegyületek szerkezetét a VII és VIII általános képletek fejezik ki — ezekben a képletekben A fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoportot, B hidrogénatomot, R hidrogénatomot vagy metoximetil-, karbobenzoxi-, ciklopropilmetoxikarbonil- vagy benzotiazol-2-il-tio-csoportot, Hal klór- vagy brómatomot, X metil-, benzil-, p-nitrobenzil-, benzhidril- vagy 2,2,2-triklóretil-4 -csoportot Y piperidino-, morfolino-, dimetilaminovagy hidroxilcsoportot és R1 benzil- vagy fenoximetil-csoportot jelent, és ha Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy oxo-alakban is lehet. 5 A reakcióban kiindulási anyagként használt III általános képletű 4-szubsztituált tio-3-(amino- vagy szubsztituált amino[-2-oxo-a-/1 -etilidén/-azetidin- 1-ecetsavakat vagy karboxilcsoportjuk szubsztituálásával kapott származékaikat úgy állítjuk elő, hogy penicillin-1-oxidot 10 foszfitészterekkel, ecetsavanhidriddel stb. reagáltatunk, mire a-izopropenilazetidin-1-ecetsavat vagy származékait kapjuk, majd ezt ózonnal oxidálva olyan kiindulási vegyületet kapunk, amelynek a-szubsztituense 1-hidroxietilidén- vagy 1-acetilcsoport, ezt a vegyületet ezután 15 acilező-, aminezőszerekkel, nitrogént a vegyületbe bevinni képes reakcióképes szerekkel stb. reagáltatva, a megfelelő kiindulási vegyületet kapjuk. A kiindulási vegyületeket továbbá azetidin-2-on-származékból és acetoecetsavak reakcióképes származékából is előállíthatjuk. 20 Az [A] reakcióséma szerint a III általános képletű vegyület halogénezését olyan halogénezőszerrel hajtjuk végre, amely halogénkationja vagy halogéngyöke halogénez. A jellegzetes halogénezőszerek a következő csoportokba sorolhatók: 25 1.X'2 X'2 , BrCl, IBr, C 6 H 5 T. X' 2 , C 5 H 5 N.HX',X' 2 , C6 H 5 N(CH 3 ) 2 X'. X'2> (alkil 2 S0 4 . HX', CuX'2 . 2. —OX' 30 (alkil)OX', HOX', (acil)OX'. 3. =NX' (alkil)4 NX'.X' 2 , N0 2 X', (acil)NHX', (acil) 2 NX\ 4. —SX' 35 5. —CX' X'2 CHOCH 3 , CX' 4 , a-haloketonok,a-halogénszulfonok stb, itt az alkil- és acilcsoportok 1—7 szénatomosak, és X' klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet. Ha ezeket a halogénezőszereket mint ilyeneket halo-40 géngyökként használjuk, úgy a reakciót hő, fény, valamely peroxid (persav, peroxid, hidroperoxid stb.), valamely azovegyület (azo-bisz-izobutironitril stb.) vagy más gyökös iniciátor segítségével hajtjuk végre. Ha ezeket a halogénezőszereket, mint ilyeneket halo-45 génkationként használjuk, úgy a reakciót szükség esetén savmegkötőszer (szerves vagy szervetlen bázis, például nátriumkarbonát, piridin, kinolin, lutidin, dietilamin, trietilamin stb.) jelenlétében hajtjuk végre. Az ónium-iont képző III általános képletű kiindulási vegyületek 50 nagyobb kitermeléssel és enyhe körülmények között könnyebben halogénezhetők a kívánt vegyületekké. Ha ezeket a halogénezőszereket a III általános képletű vegyület karbanionsavjaként használjuk, úgy a III általános képletű kiindulási vegyületet anionképzőszerrel 55 (alkálifémhidridekkel, alkálifémamidokkal, alkálifémalkoxidokkal, lítiumdialkilaminnal, hexaalkildiszilazán-lítiummal, trialkilaminnal, Grignard-reagenssel stb.) karbanion keletkezése közben reagáltatjuk, majd a halogénezőszer hatásának tesszük ki. A reakciót előnyö-60 sen alacsonyabb hőmérsékleten, aprotikus oldószerben hajtjuk végre, hogy elkerüljük a mellékreakciókat. A kiindulási anyagok és a halogénezőszerek reakcióját előnyösen iners oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek közé tartoznak a szénhidrogének 65 (például pentán, hexán, benzol, toluol stb.), halogéne-2
