171666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(2)1-imidazolil)-acetilamino)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 171666 10 lünk. Ezután a szulfátionokat vizes barit-oldat hozzáadásával leválasztjuk. A báriumszulfátot kiszűrjük és a szüredéket aktív szénnel derítjük, majd 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 2 ízben 80 ml benzolban feloldjuk, és az oldatot 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 30 ml dimetilformamidból átkristályosítással tisztítva 7,5 g 2-metiltio-l-imidazolil-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 176°. 5. példa 8,5 g 7-[2-(2-metilszulnnil-l-imidazolil)-acetilamino]-cefalosporánsavat és 1,62 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 75 ml vízben. Az oldathoz hozzáadjuk 2,54 g 2-metil-5-tioxo-l,3,4-tiadiazolin és 1,62 g nátriumhidrogénkarbonát 75 ml vízzel készült oldatát, és 60°-on 6 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a reakciókeverék pH-értékét 4 n sósavval 6-ra állítjuk, és a kivált terméket kiszűrjük, és 1 Torr nyomáson szárítjuk. 7,9 g terméket kapunk, amelyet 25 ml metanolból átkristályosítunk. Szűrés és 0,1 Torr nyomáson való szárítás után 2,7 g 7-[2-(2-metilszulfinil-l-irnidazolil)-acetilamino]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2'-il)-tiometil]-cef-3-ém -4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 227°. [ocjg» = - 35° + 1° (c = 1, dimetilformamidban). 6. példa 13,7 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-cefalosporánsavat és 2,52 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 140 ml vízben, majd hozzáadjuk 4,75 g 2-metil-5-tioxo-l,3,4-tiadiazolin és 3,0 g nátriumhidrogénkarbonát 160 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 12 óra hosszat 60°-on melegítjük, majd lehűtjük, 100 ml etilacetáttal mossuk, és 6 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, és keverés közben 20 ml metanolban feloldjuk. A szilárd anyagot ismét kiszűrjük, és 40 ml metanollal, majd 30 ml izopropiléterrel mossuk. 6,2 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-3--[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2'-il)-tiometil-]cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 196°. [otg = — 56° + ±2° (c = 1, dimetilformamidban). 7. példa 5,07 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-karbonsavat és 0,925 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 55 ml vízben. Ezután az oldatot 0,5 Torr nyomáson szárazra bepároljuk, majd 4 ízben hozzáadunk 80 ml toluolt, és a víz eltávolítására 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 30 ml, 4°-ra hűtött dimetilformamidban feloldjuk, és az oldathoz 20 ml dimetilformamidban 2,66 g klórmetilpivalátot adunk, és 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 0,5 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 300 ml etilacetát és 150 ml víz keverékében feloldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 240 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 300 ml vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Torr nyomáson bepároljuk. 3,9 g maradékot kapunk, amelyet 60 g kovasavgélen kromatografálunk. Eluensként 120 ml etilacetátot használunk, és a kapott oldatot 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 2,9 g 7-[2-(2--mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-érn -4-karbonsav-pivaloiloxi-metilésztert kapunk habos termék alakjában, [x]TM =- 111,4° + 1,8° (c = l, dimetil-5 formamidban). 8. példa 10 0,840 g 2-mezil-imidazol 15 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0,240 g nátriumhidridet adunk (50%-os ásványolajban). Ezután lehűtjük — 30°-ra, és részletekben hozzáadjuk 2,25 g 3 -acetoximetil -7 -brómacetamido -2 -terc -but oxikarbonil -15 -8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Ezután 2 óra hosszat 20° körül keverjük, majd a reakciókeveréket 200 ml etilacetátban feloldjuk. Ezután 200 ml vízzel, 120 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml vízzel 20 mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, majd 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 3,4 g olajos maradékot kapunk, amelyet 10 g kovasavgélen kromatografálunk, és 80: 20 arányú ciklohexán—etilacetát eleggyel eluáljuk. Az első 40 ml 25 frakciót félretesszük. Ezután a kapott 25 ml-es frakciót 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. így 1,7 g keveréket kapunk, amely azonos arányban 3 acetoximetil-2-terc-butoxikarbonil-7-[(2-mezil-1 -imidazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-2-30 -biciklo[4,2,0]oktént és 3-acetoximetil-2-terc-butoxikarbonil-7 -[(2-mezil-1 -imidazolil)-acetamido]-8 -oxo-5-tia-l-aza-3-biciklo[4,2,0]oktént tartalmaz. A 3-acetoximetil-2-terc-butoxikarbonil-7-[(2-mezil-l --imidazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]-35 oktént 35 g kovasavgélen másodszori kromatografálással elkülönítjük. Az eluálást 60: 40 arányú etilacetát— ciklohexán eleggyel végezzük. Az első 335 ml frakciót félretesszük. Ezután 8, egyenként 10—10 ml-es frakciót gyűjtünk össze, amelyet egyesítés után 20 Torr nyomá-40 son szárazra bepárolunk. 30 mg 3-acetoximetil-2-terc* -butoxikarbonil -7 -[(2-mezil -1 -imidazolil) -acetamido]-8 --oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma (dimetilszulfoxidban): 1,55 (szingulett, 3H) —C(CH3 ) 3 ; 2,05 (szingulett, 45 3H) —COCH3 ; 3,3 (szingulett, 3H) —S0 2 CH 3 + DOH; 3,6 (szingulett, széles 2H) —S—CH2 —; 4,65 - 5 (AB, J = 13 2H) — CH2 —OCO; 5,15 (multiple«, 3H), H6 és N—CH2 CO—; 5,8 (kettős dublett J = 8 és 4, 1H) —H 7 ; 4,22 (szingulett, 1H) H4 ; 7,55 (szingulett, 1H) H 5 ; 9,3 50 (dublett J =8; 0,5H részlegesen kicserélt) —NHCO—. A 3-acetoximetil-2-karboxi-7-[(2-mezil-1 -imidazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént(op. 223°) a 2. példában leírt módon 3-acetoximetil-2-terc--butoxikarbonil -7 -[(2 -mezil -1 -imidazolil) -acetamido] -8 -55 -oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]okténből állíthatjuk elő. Szabadalmi igénypontok 60 1. Eljárás az I általános képletű új 7-[2-(l-imidazolil)-acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok és az olyan származékok sóinak előállítására, amelyek képletében R2 karboxil-csoportot jelent — ebben a képletben 65 R 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, 5
