171666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(2)1-imidazolil)-acetilamino)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 171666 8 hosszat jeges vízfürdőn tartjuk, majd szűrjük. 13,7 g kristályt kapunk, amely 216-—217°-on olvad. 110 ml vízből átkristályosítva 12,7 g 2-(2-mezil-l-imidazolil)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 218—219°. A 2-mezil-l-imidazolil-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 15.3 g 2-mezil-imidazolt feloldunk 130 ml dimetilformamidban, és nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 5,04 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos szuszpenzió), majd 12,9 g klórecetsav-etilésztert. A reakciókeveréket 20 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 4 liter vízbe öntjük, és 1 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, majd 0,5 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 21,4 g 2-mezil-l-imidazolil-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. A 2-mezil-imidazolt a 3 499 001 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 3. példa 18.4 g 7-amino-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil]-cef-3--ém-4-karbonsav 110 ml vízzel és 9,41 g nátriumhidrogénkarbonáttal készült oldatához hozzáadunk 200 ml acetont, A reakciókeveréket 4°-ra lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 12,4 g (2-mezil-l-imidazolil)-acetilkloridot 50 ml acetonban, miközben a pH értéket telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. Egy óra múlva az acetont 20 Torr nyomáson elpárologtatjuk, és az oldat pH-értékét 6 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk; csapadék válik ki. Hozzáadunk 100 ml etilacetátot, keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és 500 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves szüredéket nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Torr nyomáson bepároljuk. 8,7 g száraz maradékot kapunk, amelyet 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldunk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal mossuk, majd 6 n sósavval 5 pH értékre savanyítjuk, a kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, majd 2,5 pH értékre savanyítjuk; szilárd termék válik ki. 800 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 40 ml acetonitrillel összekeverjük. Szűrés után 1,08 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 230°. [a]2!S = -42 0 + l 0 (c=0,87, dimetilformamidban). A (2-mezil-l-imidazolil)-acetilkloridot a következő módon állíthatjuk elő: 12,3 g 2-mezil-l-imidazolil-ecetsav 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 5°-on hűtés közben részletekben hozzáadjuk 22,5 g foszforpentaklorid 150 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd hozzáadunk 2 ml dimetilformamidot, és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 10°-ra lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és 15 ml metilénkloriddal mossuk. 12,4 g (2-mezil-l-imidazolil)-acetilkloridot kapunk. Olvadáspontja 132—133°. 4. példa 6,4 g 7-[2-(2-metiltio-l-imidazolil)acetilamino]-3-acetoxi-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat feloldunk 70 ml desztillált vízben, mely 1,26 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz. Ezután hozzáadjuk 2,38 g 2-metil-5-tioxo-1,3,4-tiadiazolin 150 ml desztillált vízzel és 1,51 g nátriumhidrogénkarbonáttal készült oldatát. A kapott ke-5 véreket 6 óra hosszat 60°-on keverjük, majd 10 óra hoszszat 20°-on tartjuk. Termék válik ki, amelyet szűréssel elválasztunk. Az 1,7 g termék olvadáspontja 220°. A szüredék pH-értékét telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal 8-ra állítjuk, majd a vizes fázist 100 ml etilace-10 tattal mossuk, 4°-ra lehűtjük, és normál sósavval 4,4 pH értékre állítjuk. 2,17 g kristályos terméket kapunk, amelyet szűréssel elválasztunk. Olvadáspontja 220°. A két kristályos terméket egyesítjük, majd hozzáadunk előzőleg 4°-ra hűtött 160 ml telített vizes nátrium -15 hidrogénkarbonát-oldatot. A pH értékét telített vizes citromsav-oldattal 5,4-re állítjuk. Szilárd anyag válik ki, és az oldatot 30 percig 4°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 3,13 g 7-[2-(2-metil-l-imidazolil)-acetilamino]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2'-il)-tiometil]-20 -cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 220°. [ag° =- 14,8° ±0,7° (c = 1, nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). A 2-metil-5-tioxo-l,3,4-tiadiazolint a 3 073 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint 25 állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként használt 7-[2-(2-metiltio-l-imidazolil)-acetilamino]-3-acetoxi-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 10,3 g 2-metiltio-l-imidazolil-ecetsavat 50°-on felol-30 dunk 360 ml dimetilformamidban. Lehűlés után az oldathoz adunk 21,4 g 7-amino-cefalosporánsav-terc-butilésztert, és 13,5 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakciókeveréket 18 óra hosszat 20°-on keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szüredéket 2,5 liter etilacetátban 35 feloldjuk, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután 400 ml n sósavval extraháljuk, és a vizes savas fázist etiléterrel mossuk, majd az oldat pH-értékét 4 n nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. A kivált olajat 500 ml metilénkloriddal 40 extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. 30,2 g narancssárga olajos maradékot kapunk, ezt 32 ml metanol és 210 ml izopropiléter elegyéből kristályosítva tisztítjuk. 12,3 g 45 7-[2-(2-metiltio-l-imidazolil)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 170°. 12,3 g 7-[2-(2-metiltio-l-imidazolil-acetilamino]-3--acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert fel-50 oldunk 100 ml trifluorecetsavbari. Az oldatot 2 óra hoszszat 4° körül tartjuk. Ezután 40°-on és 1 Torr nyomáson szárazra bepároljuk, és 2 ízben hozzáadunk 40 ml benzolt, és ismét csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot keverés közben 100 ml izopropiléter-55 ben feloldjuk, szilárd termék válik ki. A terméket kiszűrjük és 60 ml izopropiléterrel mossuk. 30 ml acetonitril és 25 ml izopropiléter elegyéből átkristályosítással tisztítva 9,04 g 7-[2-(2-metiltio-l-imidazolil)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olva-60 dáspontja 245—247°. [a&° = + 76,5° ±1,5° (c = l, dimetilformamidban). A 2-metiltio-l-imidazolil-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 14,5 g 2-metiltio-l-imidazolil-ecetsav-etilésztert 30 ml 65 4 n sósavban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forra-4
