171666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(2)1-imidazolil)-acetilamino)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 171666 6 adagban, Staphylococcus aureus MB 9 (benzilpenicillinre rezisztens) ellen 20—100 mg/kg szubkután napi adagban, Escherichia coli ellen 1—50 mg/kg szubkután napi adagban vagy 50—500 mg/kg perorális napi adagban és Klebsiella pneumoniae ellen 150—400 mg/kg szubkután napi adagban. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R metil-csoport, R2 karboxil- vagy pivaloiloximetoxikarbonil-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és R! acetoxi-, (5-metil-1,3,4--tiadiazol-2-il)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot jelent vagy n értéke 0 és Rt (5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-iij-tio-csoportot jelent. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A példákban a cefem-származékokat a megfelelő cefalosporánsav-származékoknak nevezzük. 1. példa 6 g 2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-ecetsavat feloldunk 150 ml dimetilformamidban, majd hozzáadunk 10,5 g 7-amino-cefalosporánsav-terc-butilésztert, és 6,9 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakciókeveréket 18 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket 0,1 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetátban feloldjuk, és a kapott oldatot 100 ml vízzel, 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel, 30 ml 0,1 n sósavval és 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és szűrjük. A szüredéket 0,1 Torr nyomáson bepároljuk. 8,2 g száraz maradékot kapunk, amelyet 40 ml metanolból kristályosítunk, a kivált anyagot kiszűrjük, és 0,1 Torr nyomáson szárítva 6,8 g 7-[2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-acetilamino]-cefalosporánsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 184°. 6,6 g 7-[2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-acetilamino]-cefalosporánsav-terc-butilésztert feloldunk 30 ml trifluorecetsavban. Az oldatot 1 óra hosszat 4° körül tartjuk, majd 1 Torr nyomáson és 20°-on szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban feloldjuk, és az oldatot 200 ml izopropiléterhez öntjük, majd a kivált terméket szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot 750 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 2 liter izopropiléterhez adjuk, a kivált terméket kiszűrjük, és 0,1 Torr nyomáson szárítjuk. 4 g 7-[2-(2-metilszulfinil-l-irnidazolü)-acetilaminoj-cefalosporánsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 220°. [a]g = + 90,6° ±1,5° (c = l, dimetilformamidban). A 2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 13,1 g 2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-ecetsav-etilacetátot 40 ml 4 n kénsavban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a szulfátionokat barit vízzel leválasztjuk. A báriumszulfátot kiszűrjük, és a szüredéket aktív szénnel derítjük, majd 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 30 ml etanolból átkristályosítva 9,4 g 2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 179°. A 2-(2-metilszulfinil-l-irnidazolil)-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 26,4 g 2-(2-metiltio-l-imidazolil)-ecetsav-etilésztert feloldunk 250 ml kloroformban. Az oldathoz 20° belső hőmérsékleten hozzáadunk 26,8 g meta-klórperbenzoesavat, és 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. A szüredéket 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 ízben 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és 20 Torr nyomáson bepároljuk. 27,6 g olajat kapunk, amelyet 200 g kovasavgélen kromatografálunk. Eluensként 1250 ml etilacetátot, 250 ml 9: 1 arányú etilacetát—metanol elegyet és 400 ml metanolt használunk. Az utolsó frakció eluátumát 20 Torr nyomáson bepárolva 15,6 g 2-(2-metilszulfinil-l-imidazolil)-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. A 2-(2-metiltio-l-imidazolil)-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 10 g 2-metiltio-imidazol 100 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 4,22 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos szuszpenzió). Ezután hozzáadunk 10,8 g klórecetsav-etilésztert, és a reakciókeveréket 20 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 1,8 liter vízben feloldjuk, majd 560 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. 14,5 g 2-(2-metiltio-l-imidazolil)-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. A 2-metiltio-imidazolt W. Marckwald, Chem. Ber., 25, 2360 (1892) szerint állíthatjuk elő. A 7-amino-cefalosporánsav-terc-butilésztert R. J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966) szerint állíthatjuk elő. 2. példa 3,53 g 2-(2-mezil-l-imidazolil)-ecetsav 30 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,65 g 7--amino-cefalosporánsav-terc-butilésztert, és 3,90 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakciókeveréket 3 napig 20°-on állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szüredéket 150 ml etilacetátban feloldjuk, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 0,5 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd aktív szénnel derítjük, ezután 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a kristályos maradékot 70 ml izopropiléterrel mossuk. 7,4 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-cefalosporánsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 164°. 6 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilamino]-cefalosporánsav-terc-butilésztert feloldunk 60 ml trifluorecetsavban, majd 3 óra hosszat 4° körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 Torr nyomáson és 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 15 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 4 g 7-[2-(2-mezil-l-imidazolil)-acetilaminoj-cefalosporánsavat kapunk. Olvadáspontja 223°. [<x]2i?= + 78,9° ±1,5° (c = l, dimetilformamidban). A 2-(2-mezil-l-imidazolil)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 21,4 g 2-mezil-l-imidazolil-ecetsav-etilésztert 50 ml 4 n kénsavban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket lehűtve a termék kikristályosodik. A kristályosodás teljessé tétele érdekében 5 óra 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
