171664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közvetlenül tablettázható, gamma 2-kristálymódosulatú 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz/N-metilkarbamát/ előállítására
» 5 1: 2 arányú elegyéből átkristályosítjuk és a kapott terméket 50—100 C° közötti hőmérsékleten szárítjuk, olyan anyagot kapunk, amely segédanyagokkal összekeverve, granulálás nélkül közvetlenül tablettázható. Meglepő ez a felismerésünk, mert sem vízből, sem alkoholokból vagy a megadottól eltérő összetételű alkohol— víz elegyéből végzett kristályosítással nem lehet közvetlenül tablettázható terméket kapni. A szakember számára az irodalmi utalások nem adnak egyértelmű kitanítást. Az általános szerveskémiai szakirodalom szerint [Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 8, 129.] az alkoholok és izocianátok reakciói katalitikus hatásoktól igen függnek. Savas anyagok, mint például a sósav, a reakciósebességet csökkentik, de ugyanakkor olyan közismerten savanyú karakterű anyagokat, mint például az alumíniumklorid vagy cinkklorid katalizátorként használják. Bázikus természetű anyagokat, mint például a tercier aminők, a trialkilaminok, általában katalizátorként említik, de ezek savaddíciós sóinak, például a hidrokloridjainak hatását nem ismerik. Az általános szerveskémiai irodalom, valamint az idézett szabadalmi leírások ismeretében fel kell tételezni, hogy a 2,6-dihidroximetil-piridin hidrokloridja metilizocianáttal nem reagáltatható, és ezért kell az előállított sósavas sóból a bázist igen körülményes módon, nem elhanyagolható veszteségekkel izolálni (14 222/43 számú japán szabadalmi leírás). Az irodalomban nem találtunk olyan adatot sem, melyből a szakember arra következtethetne, hogy a katalizátorként említett tercier amin, vagy ennek valamilyen savval képezett sója a 2,6-dihidroximetil-piridin hidrokloridjának és a metilizocianátnak reakciójára valamilyen befolyással is lenne. A találmány szerinti eljárás további nem várt előnyöket is nyújt. Megállapítottuk ugyanis, hogy a moláris mennyiségben jelenlevő tercier bázis hidrokloridja a keletkezett 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) oldékonyságát vízben kedvezően befolyásolja, és ily módon a reakcióban keletkező melléktermékektől (a 2,6-dihidroximetil-piridin-monokarbamát és a bomlástermékek) egyszeri tömény vizes átkristályosítással megtisztítható. A találmány szerinti eljárás egy különlegesen előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként nem a tiszta 2,6-dihidroximetil-piridin-hidrokloridot, hanem a 167 834 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás például 10. példája szerint készített nátriumkloridot és egyéb hidroxilcsoportot tartalmazó piridin-származékokat is tartalmazó nyersanyagból indulunk ki. Ebben az esetben is jelentkezik a tercier bázis hidrokloridjának említett kedvező hatása, azaz nemcsak a metilizocianátos reakcióban keletkező melléktermékeket, hanem a nyers 2,6-dihidroximetil-piridin sósavas sóval bevitt vagy ezekből a metilizocianátos reakcióban keletkezett egyéb szennyező anyagokat is sikerült az egyszeri vizes kristályosítással eltávolítanunk. A vizes kristályosítással nyert termék tisztaság szempontjából ugyan megfelel a gyógyszeralapanyagra előírt minőségi követelményeknek, de az csak a már említett nehézségek mellett tablettázható. A 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) részletes kristályoptikai és röntgenanalitikai vizsgálataink szerint oldószer polimorfiát mutat. 6 Az egyik polimorf módosulat — amelyet « kristály módosulatnak nevezünk — vízből nyerhető. Léces lemezes egyenlőtlen méretű kristályok, kristályrendszere monoklin. Kristály optikai jellemzői: fénytörése kicsi, 5 kettőstörése nagy, kioltási szöge 16—19°. Szárításkor az anyag polarizációs optikája lényegesen nem változik. Ez a módosulat keletkezik akkor is, amidőn bármely oldószerből kivált kristályt — tehát más kristálymódosulatot — utólag vizes kezelésben részesítünk. 10 Egy másik kristálymódosulat akkor keletkezik, ha a kristályosítást valamely alkoholból végezzük. A termék kristályrendszere szintén monoklin, de megjelenési formája eltér az a módosulattól; hosszú szálas, rostos, néha 15 köteges. Optikai sajátságai is különböznek. Főként a kioltási szöge igen nagy: 28—30°. Szolvatáció itt is fellép, de a szolvátburok nagyon erősen kötött. Szárításkor az anyag optikája nem változik meg. Ezt a kristálymódosulatot ß-nak nevezzük. 20 Abban az esetben, ha a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát)-ot például 1: 1 arányú 1—3 szénatomszámú alkohol és víz elegyből kristályosítjuk, ismét új — általunk yr nek nevezett — módosulatot ka-25 punk. A fj módosulat optikai és alaki sajátságai eltérnek az a és ß-modosulattol. Kristályrendszere 2/m holoéder. Kioltásszöge 18—19°. Törésmutatója: na = 1,525; ny = 1,442, a kettőstörés tehát nagy. Optikai jellege negatív. Alakilag önálló kis zömök, körülbelül 2: 1 mé-30 retarányú kristályegyedek, zárvány- és anyalúgmentes, kevés formalappal határolt, nem csoportosan összeállt, hanem különálló, víztiszta kristályegyedek, melyek egymáshoz tömören, a tért jól kitöltőén illeszkednek. Méretük általában 0,1 mm nagyságrendű (0,1—0,3 mm). Ha 35 a YJ kristálymódosulatú terméket szárításnak vetjük alá, keletkezik a y2 kristálymódosulat. Ez a közvetlenül tablettázható szerkezetű termék. Az új y2 kristálymódosulat keletkezését bizonyítja, hogy az anyag optikája merőben különbözik minden eddigi terméktől. Mivel a szárítás 40 alatt vízkilépés történik, az anyag szerkezetileg is átrendeződik, szimmetriája triklin. Nagyító alatt mozaikszerűen illeszkedő különféle orientációjú kristályhalmaz, a volt egykristályon belül. A törésmutatók közelebb kerülnek egymáshoz. A hosszirányú (na ) törésmutató 45 megközelíti a másik két (n^ és ny ) törésmutatót és így a kettőstörés nagyságrendekkel kisebb, mint az előző módosulatoké. Mikroszkóp alatt gyakorlatilag nem átvilágítható, mert halmazpolarizáció lép fel. A y2 módosulatot az a-, illetőleg a ß módosulatból hőkezeléssel elő-50 állítani nem lehet. Meglepő volt ez a felismerésünk, mert az irodalomban eddig semmi adatot sem találtunk arra vonatkozólag, hogy a 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) 55 kristálytani szempontból polimorfiát mutat és arra sem, hogy ez a polimorfia a közvetlen tablettázhatóság szempontjából döntő jelentőségű. A 2,6-dihidroximetil-piridin-bisz(N-metilkarbamát) 60 különböző kristálymódosulatának adatait az 1. számú, a röntgendifrakciós vizsgálatok eredményeit a 2. számú táblázatban foglaltuk össze. Az egyes kristálymódosulatok fényképét a 8/1, a termogravimetriás görbéket a 8/2, 8/3, 8/4, a röntgendifraktogramokat a 8/5, 8/6, 8/7 és 65 8/8 mellékletek szemléltetik. 3
