171663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 14-(szubsztituált-metil)-vinkán-származékok előállítására

171663 3 4 apovinkamin és Curtius lebontással előállított vinkamon (Clauder és munkatársai: Tetrahedron Letters 1147 (1963), illetve 151 295 számú és 157 688 számú magyar szabadalmi leírás), a vinkanol és az izovinkanol [Clauder és munkatársai: 157 687 számú magyar szabadalmi leírás), a dezoxivinkamin és az epidezoxivinkamin (J. Mokry és munkatársai: Chem. Zwesti 17, 41—53 (1963), illetve Lloydia 27, 428 (1964)], a dezoxivinkaminol, illetve az epidezoxivinkaminol [V. Kovacik és I. Kompis: Coll. Czech. Chem. Commun. 34, 809—818 (1969), továbbá Olivier és munkatársai: C. R. Acad. Sei. Paris 268, 1442 (1969)]. Dezoxivinkaminol és epidezoxivinkaminol acetiloxi-származékának előállítását ismerteti a 2Ű35 784 számú franciaországi szabadalmi leírás. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek szűkebb körébe tartozó (la) és/vagy (Ib) általános képletű epimer vegyületek — mely képletben X jelentése a fent megadottal egyező — nagy része jelentős fiziológiai hatással rendelkezik. X benzolszulfoniloxi-csoportként az aromás magban adott esetben egy vagy több helyettesítőt, előnyösen 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazhat. így például benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-csoport lehet. Ha X mono- vagy diszubsztituált amino-csoportot jelent, a szubsztituens, illetve a szubsztituensek a következőket jelentik. Az 1—4 szénatomos alkil-csoportok a metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, terc-butil-csoportok, előnyösen metil- vagy etil-csoport, lehetnek. A 2—4 szénatomos alkenil-csoportok, például allil-, propenil-, butenil-csoportok stb., előnyösen allil-csoport, lehetnek. A cikloalkil-csoportok 5—7 szénatomból álló csoportok, mint amilyen a ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport stb., lehetnek. A fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportok például benzil-, fenetil-, fenilpropil-, fenilbutil-csoportok lehetnek. Az 1—4 szénatomos alkanoil-csoportok például a telített egybázisú karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav stb. acil-csoportjai lehetnek. Az 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-csoportok a fentiekben említett alkil-csoportok oxikarbonil-származékai lehetnek. Ha X alifás szénhidrogén-csoportokkal szubsztituált amino-csoportot jelent, melyek a közbezárt nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt képezhetnek, ezek a következő heterociklusos csoportok lehetnek: pirrolidino-, piperidino-, pirazolidino-, piperazino-, morfolino-csoport stb. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állítunk elő olyan (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket és sóikat, melyek képletében X jelentése hidrogénatom, para-toluolszulfoniloxi-csoport, azido-csoport, tiocianát-csoport, amino-csoport, dimetilamino-csoport, dietilamino-csoport, pirrolidino-csoport, piperidino-csoport, morfolino-csoport, piperazino-csoport, butilamino-csoport, allilamino-csoport, ciklohexilamino-csoport, benzilamino-csoport, acetilamino-csoport, etoxikarbonilamino-csoport, guanidino-csoport. A (II) képletű dezoxivinkaminol epimer keveréket, illetve a (IIa) képletű dezoxivinkaminolt és/vagy a (IIb) képletű epidezoxivinkaminolt az adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált benzolszulfonsav reakcióképes származékaként célszerűen annak egy halogenidjével reagáltatjuk. Halogenidként előnyösen kloridot használunk. Szulfonsav-halogenidként előnyösen egy aromás szulfonsav-halogenidet alkalmazunk, 5 mely például egy alkil-csoporttal szubsztituált lehet. A reakciót célszerűen egy savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le. Savmegkötőszerként valamely szervetlen bázist, például egy alkáliföldfémoxidot, mint amilyen a magnéziumoxid, egy alkálifémhidrogénkarbonátot, mint 10 amilyen a nátriumhidrogénkarbonát, egy alkálifémkarbonátot, mint amilyen a káliumkarbonát, vagy valamely tercier szerves bázist, mint amilyen a piridin, egy tercier amint, mint amilyen a trietilamin, használunk. A savmegkötőszer mennyisége tág határok között változhat, 15 de célszerűen legalább annyi savmegkötőszert alkalmazunk, amely a reakció folyamán képződött sav megkötéséhez szükséges. Amennyiben például piridint alkalmazunk savmegkötőszerként, ez egyúttal a reakció oldószeréül is szolgálhat. Azonban a reakciót bármely, a 20 reakció szempontjából iners szerves oldószeres közegben végrehajthatjuk. A reakciót a nedvesség kizárása mellett végezzük és vízmentes reagenseket használunk. A reakció hőmérséklete a reagáló anyagoktól függően változik, célszerű azonban alacsonyabb hőmérsékleten 25 dolgoznunk. Az'(I) általános képletű vegyületek, illetve ezek szűkebb körébe eső (la) és/vagy (Ib) általános képletű epimerjei — mely képletekben X jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált benzol-30 szulfoniloxi-csoport hidrogénatommal történő kicserélésére. A redukciót célszerűen valamely kémiai redukálószerrel, előnyösen egy komplex fémhidriddel, mint amilyen a lítiumalumíniumhidrid, végezzük. A redukció oldószereként, illetve szuszpendálószereként előnyösen 35 valamely alifás vagy gyűrűs étert, mint amilyen a dietiléter, különösen a vízmentes dietiléter, a tetrahidrofurán stb., használunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, a redukciót előnyösen a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete 40 közötti értéken végezzük. A reakcióidő a reagáló anyagoktól és az alkalmazott hőmérséklettől függ és körülbelül 2—10 óra közötti időtartam. A valamilyen fémsóval végzett nukleofil szubsztitúció esetén fémsóként előnyösen alkálifémsókat, előnyösen 45 káliumsókat vagy nátriumsókat használunk. Ilyen alkálifémsók lehetnek például bármely szervetlen vagy szerves karbonsav fémsói. A reakciót célszerűen emeltebb hőmérsékleten végezzük. A valamely fémsóval végzett nukleofil szubsztitúciók 50 körébe tartoznak a fémtiocianáttal, előnyösen alkálifémtiocianáttal végzett reakciók is. Alkálifémtiocianátként előnyösen káliumtiocianátot használunk. A reakciót valamely dipoláros aprotikus szerves oldószerben, előnyösen dimetilformamidban végezzük. A tiocianátot 55 célszerű kis fölöslegben alkalmaznunk. A reakciót emeltebb hőmérsékleten, körülbelül 70—130 °C-on, 2—10 órán át folytatjuk le. A fenti reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek szűkebb körébe eső (la) és/vagy (Ib) 60 általános képletű epimereket állítunk elő, mely képletben X jelentése tiocianát-csoport. Nukleofil szubsztitúciót végezhetünk valamely fémaziddal, előnyösen egy alkálifémaziddal is, mint amilyen a nátriumazid. Célszerű az azidot feleslegben alkalmaz-65 ni. Oldószerként valamely szerves dipoláros aprotikus 2