171661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 5-alfa, 17-béta-diacetoxi-6-béta-klór-2-alfa,3-alfa,16-alfa,17 alfa-diepoxi-androsztán előállítására
3 171661 4 1. példa 5oc-hidroxi-6 ß-klor-17-oxo-androszt-2-én 50 g (0,16 mól) 5a,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2--én-t 500 ml vízmentes piridinben oldunk, majd 30 g (0,26 mól) metánszulfonsavkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 liter jeges vízhez adagoljuk. A kivált nyersterméket szűrjük, 10%-os vizes sósavoldattal piridinmentesre, majd vízzel semlegesre mossuk, foszforpentoxid fölött vákuumban szárítjuk. Az így kapott terméket 20-szoros mennyiségű acetonban oldjuk, és keverés közben 100 g szilikagéllel derítjük. A keveréket leszűrjük, majd a szűrletet szirupsűrűségűre töményítjük, és a kivált terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 47 g (88%) 5a-hidroxi-6ß-klor-17-oxo-androszt-2-én. Op.: 178—180 °C. [a]!,5 = + 59,8° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a CJ9H27CIO2 összegképletre számolva: elméleti: C 70,6%, H 8,6%, Cl 11,0%; talált: C70,4%, H 8,63%, Cl 10,8%. A kiindulási anyagként alkalmazott 5ac,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2-én-t a következőképpen állítjuk elő: •250 (0,87 mól) 3ß-hidroxi-17-oxo-androszt-5-en-t 2500 ml kloroformban oldunk, majd 198 g (1,01 mól) 88%-os m-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át 30 °C alatti hőmérsékleten keverjük, majd 75 g nátriumhidroxid 5 liter vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Keverés után a fázisokat elválasztjuk. A kloroformos fázist pH 7 érték eléréséig újabb nátriumhidroxid-oldat-részlettel, majd vízzel kirázzuk és a két fázist újra elválasztjuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A bepárlási maradék 3ß-hidroxi-5a,6oc-epoxi-17-oxo-androsztán és 3ß-hidroxi-5ß,6ß-epoxi-17--oxo-androsztán keveréke. Az izomer-keveréket 10-szeres mennyiségű éterrel keverjük, majd szűrjük. Kitermelés: 234 g (90%) izomer-keverék. Op.: 197—200 °C. Elemanalízis a Ci9H28 0 3 összegképletre számolva: elméleti: C 75,00%, H 9,22%; talált: C 74,70%, H 8,98%. 275 g (0,905 mól) fentiekben kapott izomerkeveréket 2150 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 20—30 °C hőmérsékleten körülbelül 20 perc alatt 725 ml 10%-os perklórsav-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 liter 20%-os jeges nátriumklorid-oldathoz adagoljuk. A kivált terméket szűrjük, 500 ml vízzel mossuk. Az anyalúgot nátriumkloriddal telítjük, és a telített oldatot egy éjszakán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált másodterméket szűrjük, a főtermékkel egyesítjük, szárítjuk és 10-szeres mennyiségű éterrel keverve tisztítjuk. Kitermelés: 263 g (95%) 3ß,5a,6ß-trihidroxi-17-oxo-androsztán. Op.: 304—306 °C. Elemanalízis a C19 H 30 O 4 összegképletre számolva: elméleti: C 70,80%, H 9,33%; talált: C 70,71%, H 9,08%. 100 g (0,31 mól) fentiekben kapott trihidroxi-származékot 1000 ml vízmentes piridinben oldunk, majd 89 g (0,466 mól) p-toluol-szulfonsavkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 10 liter jeges vízhez adagoljuk. A kivált terméket szűrjük, 3—4%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel piridinmen-5 tesre mossuk, és foszforpentoxid fölött maximum 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A terméket kívánt esetben 10-szeres mennyiségű éterrel való keveréssel tisztítjuk. Kitermelés: 138 g (93%) 3ß-toziloxi-5a,6ß-dihidroxi-10 -17-oxo-androsztán. Op.: 154—156 °C. [<x]£ =0° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a C26 H 36 0 6 S összegképletre számolva: elméleti: C 65,40%, H 7,55%, S 6,70%; 15 talált: C 65,41%, H 7,29%, S 6,50%. 70 g (0,147 mól) a fentiek szerint előállított 3ß-toziloxi-5oc,6ß-dihidroxi-17-oxo-androsztant 350 ml koUidinben oldunk, majd a reakcióelegyet keverés köz-20 ben, nitrogénatmoszférában másfél órán át 160 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük. Ezután a kollidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot 400 ml vízzel eldörzsöljük, szűrjük, és 10%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel kollidinmentesre mos-25 suk. A kapott terméket foszforpentoxid fölött 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, és kívánt esetben ötszörös mennyiségű dietiléterrel való keveréssel tisztítjuk. Kitermelés: 45 g (90%) 5«,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2-én. 30 Op.: 183—186°C. [a]£ = + 81° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a C19 H 28 03 összegképletre számolva: elméleti: C 75,00%, H 9,22%; talált: C 75,10%, H 9,07%. 35 2. példa 5a,17ß-diacetoxi-6ß-klor-androszta-2,16-dien 40 30 g (0,09 mól) 5a-hidroxi-6ß-klor-17-oxo-androszt-2-én-t 60 ml frissen desztillált izopropenil-acetátban oldunk, majd 1,5 g p-toluol-szulfonsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 80 cm hosszú Raschig-gyűrű-45 vei töltött tükrös kolonna alkalmazásával, mintegy másfél óra alatt egyenletes fűtés közben a reakcióelegy forrpontjára melegítjük, és a reakcióban képződő acetont folyamatosan kidesztilláljuk. Mintegy 8 órás desztilláció után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 3500 ml jeges vízhez adagoljuk. A kivált olajos terméket 2 X 300 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és belső jeges hűtés közben az éteres oldatot pH 7 érték eléréséig 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal savmen-55 tesre mossuk. Az éteres fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletből az étert és az elreagálatlan izopropenilacetátot ledesztilláljuk. Az olajos konzisztenciájú maradékot, 180 g 0,003—0,200 mm részecskeátmérőjű szilikagéllel töltött oszlopon kroma-60 tografáljuk, és 5% étert tartalmazó hexánnal eluáljuk. Az eluátum frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk (adszorbens: kovasavgél, futtatóelegy: benzol-aceton 8: 2 arányú elegye), a terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 65 A bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk. 2
