171658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített szteroid 16-(5'-spiro-1',3'-dioxanil)-vegyületek előállítására
3 171658 -ösztra-l,3,5(10)-trién-17-onból oly módon valósítható meg, hogy először a 3.048.602 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a fenti kiindulási szteroid 16-etoxil-származékát állítjuk elő, majd ezt metanolos oldatban paraformaldehiddel és fémnátriummal reagáltatva 16,16-bisz-hidroximetil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on-3-metilétert kapunk. Ezt nátrium-bór-hidriddel redukálva 16,16-bisz-hidroximetil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-01-3-metiléterhez jutunk [J. Steroid 1967. p. 157]. A3-metoxi-16-etoxalil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on átalakítása 3-metoxi-16,16-bisz-dihidroximetil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-onná 31,9%-os kitermeléssel került megvalósításra. Valamennyi lépés összhatásfoka ennél várhatóan kevesebb. Mindkét fent említett eljárás közös hátránya, hogy velük a megfelelő szteroid-16,16-bisz-hidroximetil-vegyületet csak több lépésben igen rossz hatásfokkal lehet előállítani. Azt találtuk, hogy ha valamely szteroid-16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil]-vegyületet redukálunk, közvetlenül a megfelelő szteroid-16,16-bisz-hidroximetil-származékokhoz jutunk, 80% feletti kitermeléssel. Redukálószerként eljárásunk szerint előnyösen komplex fémhidrideket, célszerűen komplex fém-bór-hidri-deket, mint például nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk. Eljárásunk szerint a redukciót előnyösen a sztöchiometrikus mennyiségű fém-bór-hidrid feleslegénekjelenlétében, adott esetben a sztöchiometrikus menynyiség többszörösének jelenlétében végezzük. A redukciót vizes vagy vízmentes szerves oldószer jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként olyan semleges kémhatású szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakció komponenseivel nem lépnek kémiai reakcióba és bennük a kiindulási és redukált szteroidszármazék is oldódik. Szerves oldószerként alkalmazhatunk formamidot, dimetilformamidot, vagy kis szénatomszámú, előnyösen 1—5 szénatomszámú alkoholokat, vagy ezek bármely izomérjét is. Célszerűen etanolt vagy metanolt alkalmazunk. A redukciót előnyösen 10—30 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. A reakció teljes lezajlása után, ami a reakcióparaméterektől függően 6—12 óra, az alkalmazott oldószer többszörösének megfelelő mennyiségű vízzel kicsapjuk a keletkezett szteroid-16,16-bisz-hidroximetil-vegyületet. A kicsapódott anyag elválasztására minden általánosan, önmagában ismert művelet alkalmazható, így pédául szűrés, dekantálás, centrifugálás, extrahálás. A szteroid-16,16-bisz-hidroximetil-vegyületek keton-dialkilacetátokkal szteroid-16-[5'-spiro-1',3'-dioxanil]-vegyületekké alakulnak. Vegyes ketonok acetátjainak alkalmazása esetén a 2'-helyzetű-alkil-szubsztituensek értelemszerűleg különbözők, a nagyobb térkitöltésű alkil-csoport pedig a 18-metil-csoporthoz képest transz helyzetbe lép be. A reakciót vízmentes oldószeres közegben, katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként előnyösen Lewis-sav-típusú fémhalogenid-katalizátorokat használhatunk, mint például alumínium(III)-kloridot, vas(IH)-kloridot, bór-trifluorid-éterátot, cink(II)-kloridot, előnyösen bór-trifluorid-éterátot. Oldószerként olyan protonmentes, semleges oldószereket alkalmazhatunk, amelyek a reakciókomponensekkel nem lépnek kémiai reakcióba és bennük a kiindulási vegyület és végtermék, vagy legalább az egyik a kettő közül oldódik. Alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot, diklórmetánt, aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, de al-5 kalmazhatunk formamidot, dimetilformamidot, dioxánt is. A reakciót 30—130 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen az alkalmazott szerves oldószer forráspontján végezhetjük. 10 A reakció során a rendszer pH-ja a savas tartomány felé tolódik el. A reakció lezajlása után a rendszert célszerű semlegesíteni. Semlegesítésre morfolin mellett előnyösen alkalmazhatunk általában alkálifém-alkoholátokat, továbbá egyéb bázikus tulajdonságú, a rend-15 szerben oldódó szerves vegyületeket, elsősorban nitrogénatomot, amino-, vagy iminocsoportot tartalmazó vegyületeket, mint például piridint, primer, szekunder, tercier aminokat. Dialkilacetálként alkalmazhatjuk az aceton, metil-20 -etil-keton, dietil-keton, metil-propilketonok és etil-propilketonok dimetil- vagy dietil-acetáljait. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. A példákban megadott olvadásponto-25 kat Kofler-olvadáspontmérő készülékkel mértük. Az Rf -értékek vékonyrétegkromatográfiás mérésekre vonatkoznak, ahol a réteg 0,25 mm vastagságú Merck G-minőségű kovasavgél. A futtatóelegyet esetenként az Rt -értékek után zárójelben feltüntettük. A kromatogra-30 rriok kiértékelésére a futtatott lemezeket 15 percre 100— 120 C°-os szárítószekrénybe helyeztük, majd 50%-os vizes foszforsavoldattal permeteztük. Az Rt -értékeket 365 mfx hosszúságú ultraibolya fényben határoztuk meg. Az optikai forgatóképességet egy Pepol 60-as tí-35 pusú Bellingham és Stanley-spektropolariméteren mértük. 1. példa 40 3,76 g (0,01 mól) 16-[5'-spiro-4'-hidroxi-l',3'-dioxanil]-androszt-5-en-3ß-ol-17-ont 50 ml 96%-os etanolban oldunk és 5 g nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. A rendszert 24 óráig állni hagyjuk, majd 10-szeres meny-45 nyiségű vízzel elegyítjük. A redukció során keletkezett 16,16-bisz-hidroxirnetil-androszt-5-en-3ß,17ß-diol kicsapódik. A csapadékot leszűrjük és a nedves szüredéket dioxánból átkristályosítjuk. 3 g tiszta terméket kapunk. 50 Kitermelés: 85%. Op.: 256—258 C°. Analízis: C2 iH 34 0 4 (350,500) összegképletre: számított: C: 71,97%; H: 9,77%; talált: C: 71,47%; H: 9,39%. 55 xf£ = — 70° (c= 1, piridin, 5 cm-es küvetta). [R: 0,15 (10% jégecetes kloroform). 2. példa 60 Az 1. példa szerint előállított 16,16-bisz-hidroximetil-androszt-5-en-3ß,17ß-diol 3,5 g-ját (0,01 mól) 300 ml kloroformban szuszpendáljuk, majd a rendszerhez 5 ml aceton-diacetált öntünk. 5 csepp bór(III)-trifluorid-éte-65 rát hozzáadása után az elegyet egy órán át forraljuk. 2
