171630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-5-hidroxi-4H- pirán-4-on-származékok előállítására

3 171630 4 Általában a találmány szerinti 2-aminometil-5--hidroxi-4H-pirán-4-on-ok kényelmesen előállíthatók a kész állapotban kapható 5-hidroxi-2-hidroximetil-4H-pirán-4-on-t használva kiindulási anyagként. Néhány esetben szükséges az 5-helyzetű hidroxilcsoport blokkolása valamely éter származék formájában, amit könnyen elérhetünk, ha a fenti vegyületet valamely alkil- vagy aralkilhaloiddal, például benzil-haloiddal (klorid, bromid) vagy más hasonló vegyülettel valamely erős bázis, például nátrium-metoxid vagy valamely hasonló vegyület jelenlétében reagáltatjuk, amikor a megfelelő alkil-éter keletkezik, mely könnyen eltávolítható blokkoló csoport. Ez az első lépés, tehát az 5-helyzetű hidroxilcsoport védelme, előnyösen alkalmazható bizonyos amid származékok előállítása esetén, de nem szükséges, ha N-en nem helyettesített 2-aminometil-5-hidroxi-4H-pirán-4-on előállítása a cél. Az itt ismertetett első lépés végrehajtása során nem kritikus a reakció hőmérséklete vagy az alkalmazott oldószer, például a következő irodalmi helyen közölt körülmények alkalmasnak bizonyultak ilyen éter-származékok előállítására: Helv. Chim. Acta, 43, 469(1960)/ Második lépésben az 5-helyzetben védett intermediert vagy az 5-hidroxi-2-hidroximetil-4H-pirán-4-on-t tozilátjává (vagy más alkil- vagy aril-szulfonátjává) alakítjuk át, úgy, hogy az illető vegyületet valamely bázis, például piridin jelenlétében tozilkloriddal reagáltatjuk. Ilyen szulfonálási reakciók jól ismertek az irodalomból, és a reakciókörülményeket illetően a jelen eljárásban semmiféle különleges kikötés nincs, például nagyon jól használható A. F. Thomas eljárása, mely a következő folyóiratban került publikálásra: J. Chem Soc. 439 (1969). Az így előállított szulfonát észterek átalakítása aminocsoporttá ammóniával történő direkt reakcióval vagy indirekt úton, például úgy történhet, hogy a szulfonátot valamely oldószerben, például dimetilformamidban, nátriumaziddal reagáltatjuk. Az így létrejött azid könnyen redukálható aminná úgy, hogy valamely redukáló szerrel reagáltatjuk, például brómidrogénsavval ecetsavas közegben, valamely brómmegkötő szer, például aceton vagy fenol jelenlétében, vagy katalitikusan hidrogénezzük. Az 5-helyzetű blokkoló csoport könnyen eltávolítható savas hidrolízissel, és a brómhidrogénsav/ecetsav felhasználásával történő eljárás során az azid redukciójával egyidőben el is távozik. Egy ennél direktebb eljárás során az 5-hidroxi-4H-pirán-4-on-2-il-metilkloridot vagy ennek szulfonát észterét aziddá alakítjuk, melyet azután a kívánt aminná redukálunk anélkül, hogy az 5-helyzetben védett intermediert közbeiktatnánk. így szintén előállítható a 2-aminometil-5-hidroxi-4H-pirán-4-on. Az eddigiekben általános ismertetett eljárást az A. reakcióvázlat szemlélteti. A szabad amin mellett (2-aminometil-5-hidroxi-4H-pirán-4-on) az I általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazható képviselői az amid származékok. A legelőnyösebb amid származékok, azok melyeket a-aminosavakból, például glicinből és alaninból állítunk elő, azaz a 2-amino-N-[(5-hidroxi-4H-pirán-4-on-2-il)-metil]propionamid, illetve a 2-amino-N-[(5-hidroxi-4H-pirán-4-on-2-il)-metil]acetamid. Ezeket az amidokat úgy állítjuk elő, hogy 2-aminometil-5-aralkoxi4H-pirán-4-on-t megfelelő, az aminocsoporton védett aminosav intermedierrel reagáltatunk a peptidkémiában jól ismert módszerekkel, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. így 5 például 2-aminometil-5-benziloxi-4H-pirán-4-on-t reagáltatunk N-benziloxikarbonil-glicin p-nitrofenilészterrel izopropanolban, visszafolyatós hűtővel felszerelt edényben, és így 2-benziloxikarbonil-amino- N - [ ( 5 - b enziloxi-4H-pirán-4-on-2-il)metil Jacetamidot 10 kapunk, mely ecetsavas közegben brómhidrogénsawal könnyen 2-amino-N-[(5-hidroxi-4H-pirán-4--on-2-il)-metil]acetamiddá hidrolizálható. A találmány vonatkozik továbbá az I általános képletű piranonok gyógyászatilag elfogadható sóira, 15 észtereire és amidjaira. Ilyen gyógyászatilag elfogadható formák általános ismert módszerekkel előállíthatók. A legelőnyösebb a só forma, amely lehet például (az aminocsoport nitrogénjére vontkoztatva) hidroklorid, szulfát, foszfát, citrát, tartarát, 20 szukcinát, ugyanakkor a savas hidroxilcsoporttal történő reakció útján előállított sók közül az alkálifém- és az alkáliföldfém-sók az előnyösek. Az így általános képletű vegyületeknek ezek a gyógyászatilag elfogadható sói, észterei és amidjai a 25 szabad amino-formával vagy az előnyösen alkalmazható amiddal általában azonos potenciájúak, figyelembevéve az alkalmazott sztöchiometrikus mennyiségeket. A találmányban ismertetésre kerülő alkalmazási 30 módszerekkel és készítményekkel kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy a pontos egységnyi dózis és az adagolási szint függ a kezelt egyén kórtörténetétől, és ennek következtében ennek megállapítása a gyógyító orvos feladata. Általában azonban a talál-35 many szerinti vegyületek akkor adják a kívánt vázizom relaxációs hatást, ha körülbelül 0,1-tői /kg testsúly/nap adagolásban használjuk őket. Minden szokásos gyógyászati formában, tehát tabletták, elixirek és vizes szuszpenziók formájában is 40 adagolhatok a találmány szerinti vegyületek, és adagolásuk mindig körülbelül 0,1-30 mg/testsúly kg/nap mennyiségben történik. A tabletták közül megfelelőek azok, melyek 0,5-75,0 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, 45 ezek adagolása napi 2-4 alkalommal történik. Különösen előnyösek azok a tabletták, 2,0-40,0 mg hatóanyagtartalommal rendelkeznek. Steril oldatok, melyek 1—30,0 mg hatóanyagot tartalmaznak adagonként, és melyeknek adagolása napi 2—4 alka-50 lommal történik, szintén alkalmas gyógyászati formák. A következő példák illusztrálják a találmányt anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-Aminometil-5-hidroxi-4H-pirán-4-on 60 143 g 2-azidometil-5-hidroxi-4H-pirán-4-on [melynek előállítására vonatkozóan lásd: J. Chem. and Eng. 9, Data 228(1964)] és 72 g fenol elegyét feloldjuk 700 ml ecetsavban. Az oldatot lehűtjük 65 jeges fürdőben és telítjük hidrogénbromid gázzal. 2